Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp, đặc trưng vật liệu tổ hợp cấu trúc nano từ polyme với Ag, Fe3O4 và đánh giá khả năng ứng dụng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 Công trình này được hoàn thành tại VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 ===***=== Hướng dẫn khoa học: THÁI DOÃN KỲ 1. GS. TS. Mai Hồng Bàng 2. GS. TS. Phạm Minh Thông NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẮC MẠCH HÓA CHẤT SỬ DỤNG HẠT VI CẦU DC BEADS Chuyên nghành: Nội Tiêu hoá Mã số: 62.72.01.43 Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: GS.TS. Nguyễn Bá Đức PGS.TS. Trần Việt Tú PGS.TS. Nguyễn Quốc Dũng Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường Vào hồi: giờ ngày tháng năm 2015 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc Gia Hµ Néi 2015 - Thư viện Viện NCKH Y Dược lâm sàng 108 1. Tiếng Việt BN: CHT: CLVT: ĐM: ĐNCT: ĐƯHT: TMC: THBH: TMTQ: UTTBG: 2. Tiếng Anh. AFP: BCLC: CLIP: DEB: HIFU: ECOG: PET/CT: PEI: RECIST: RFA: TACE: 1 CÁC CHỮ VIẾT TẮT Bệnh nhân Cộng hưởng từ Cắt lớp vi tính Động mạch Đốt nhiệt cao tần Đáp ứng hoàn toàn Tĩnh mạch cửa Tuần hoàn bàng hệ Tĩnh mạch thực quản Ung thư biểu mô tế bào gan Alpha fetoprotein Barcelona Clinic Liver Cancer (Viện ung thư gan Barcelona) Cancer of the Liver Italian Programe (Chương trình ung thư gan Italy) Drug- Eluting Beads (Các hạt giải phóng hóa chất) High intensity focused ultrasound (Siêu âm hội tụ cường độ cao) Eastern Cooperation of Oncology Group (Nhóm hợp tác ung thư miền Đông - Hoa Kỳ) Positron Emision Tomography/Computer Tomography (Chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron) Percutaneous Ethanol Injection (Tiêm ethanol qua da) Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Chỉ tiêu đánh giá đáp ứng khối u rắn) Radiofrequency Ablation (Đốt nhiệt sóng cao tần) Trans-Arterial ChemoEmbolization (Tắc mạch hóa chất) 2 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan (UTTBG) là một trong những loại ung thư phổ biến nhất ở nước ta cũng như các nước khác trên thế giới. Phẫu thuật là phương pháp điều trị tối ưu nhưng chỉ áp dụng được cho khoảng 20-30% số BN do phần lớn phát hiện bệnh ở giai đoạn bệnh tiến triển hoặc giai đoạn muộn. Tắc mạch hóa chất là một phương pháp điều trị tạm thời cơ bản cho các trường hợp ung thư biểu mô tế bào gan không còn chỉ định phẫu thuật, tuy nhiên tỷ lệ hoại tử hoàn toàn khối u thấp, có thể gặp biến chứng nặng nề lên gan và toàn thân sau can thiệp. Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads là phương pháp tắc mạch cải tiến, sử dụng các hạt vi cầu vừa là chất mang thuốc và giải phóng thuốc một cách ổn định bên trong môi trường khối u, vừa là tác nhân gây tắc mạch. Phương pháp này đã được áp dụng ở nhiều nước trên thế giới. Tuy nhiên ở Việt Nam mới chỉ có một số Bệnh viện lớn bắt đầu triển khai ứng dụng phương pháp nàytrong điều trị UTTBG. Mục tiêu: - Đánh giá kết quả điều trị UTTBG bằng phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hat vi cầu DC Beads - Đánh giá các tác dụng không mong muốn và biến chứng của phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads trong điều trị UTTBG. Giới thiệu luận án * Cấu trúc của luận án Luận án gồm 134 trang, gồm: Đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu (2 trang), Tổng quan (38 trang), Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (17 trang), Kết quả nghiên cứu (35 trang), Bàn luận (39 trang), Kết luận (2 trang) và Kiến nghị (1 trang). Luận án có 29 bảng, 20 biểu đồ, 21 mục hình ảnh. Luận án có 147 tài liệu tham khảo, trong đó 25 tài liệu tiếng Việt và 122 tài liệu tiếng Anh. * Đóng góp mới của luận án Là một nghiên cứu ứng dụng phương pháp điều trị mới trong điều trị UTTBG ở nước ta, cho kết quả tốt và an toàn: tỷ lệ đáp ứng lâm sàng 72,4%; đáp 3 ứng AFP 62,7%. Tỷ lệ đáp ứng khối u tại thời điểm 1-3 tháng là 72,4% và tại thời điểm 4-6 tháng là 50,5%. Thời gian sống thêm trung bình đạt 27,9±1,6 tháng và thời gian sống thêm không tiến triển đạt 15,3±1,4 tháng. Hội chứng sau tắc mạch chủ yếu ở mức độ nhẹ và diễn biến trung bình 3-4 ngày sau can thiệp, ít tác dụng không mong muốn lên toàn thân, tỷ lệ biến chứng thấp (3,5%) và không có tử vong liên quan đến can thiệp. Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Dịch tế học UTTBG trên thế giới và Việt Nam Ung thư gan, chủ yếu là UTTBG là một trong những loại ung thư thường gặp nhất trên thế giới. Tỷ lệ mắc khác nhau giữa các khu vực, các nước trên thế giới do liên quan đến các yếu tố nguy cơ, mà rõ rệt nhất là nhiễm vi rút viêm gan B và viêm gan C mạn tính. Việt Nam nằm trong số các quốc gia có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất thế giới. Theo GLOBOCAN năm 2012, ở nước ta ung thư gan là loại ung thư hàng đầu về mức độ phổ biến cũng như tỷ lệ tử vong, với số mới mắc khoảng 22.000 người và tỷlệ tử vong cũng gần 21.000 người. 1.2. Những tiến bộ trong chẩn đoán hình ảnh UTTBG hiện nay 1.2.1. Siêu âm cản âm Siêu âm cản âm làm tăng độ nhạy và độ đặc hiệu của siêu âm trong chẩn đoán UTTBG. Hình ảnh điển hình của UTTBG trên siêu âm cản âm là ổ tăng âm mạnh ngay sau tiêm chất cản âm (15-20 giây) và giảm âm rõ ở thì muộn (2-3 phút) khi so sánh với nhu mô xung quanh. 1.2.2. Chụp cắt lớp vi tính đa dãy: Hiện nay chụp chụp cắt lớp vi tính (CLVT) đa dãy 3 thì được coi là kỹ thuật chuẩn trong chẩn đoán UTTBG. Hình ảnh điển hình của UTTBG là ngấm thuốc cản quang thì động mạch, thải trừ thuốc nhanh ở thì tĩnh mạch cửa và thì muộn. Tiến bộ gần đây nhất trong chụp CLVT đối với bệnh lý gan mật là chụp tưới máu thể tích. 1.2.3. Chụp cộng hưởng từ Chụp cộng hưởng từ (CHT) cung cấp hình ảnh tương phản của khối u so với nhu mô gan tốt hơn so với chụp CLVT. Những tiến bộ về kỹ thuật hiện nay 4 trong chụp CHT bao gồm kỹ thuật chụp ảnh song song, hệ thống chênh lệch lực với kỹ thuật tăng tốc, kỹ thuật 3D tăng độ phân giải và hình ảnh không gian 3 chiều, chụp CHT 3 tesla tăng tỷ lệ tín hiệu/nhiễu. Ngoài ra sự phát triển của hình ảnh đối xung lan tỏa cũng như các chất đối quang từ, đặc biệt là chất đối quang từ đặc hiệu tế bào, đã làm tăng hiệu quả phát hiện và mô tả đặc điểm khối u gan. Chụp CHT khuếch tán cũng là một tiến bộ kỹ thuật có nhiều hứa hẹn trong chẩn đoán UTTBG hiện nay. 1.2.4. Chụp PET/CT Chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron (PET/CT) cũng là một phương pháp có giá trị trong chẩn đoán UTTBG, đặc biệt là chẩn đoán giai đoạn vì có thể phát hiện tốt hơn các di căn ngoài gan. 1.2.5. Một số hướng dẫn đồng thuận trên thế giới chẩn đoán UTTBG dựa vào các phương pháp chẩn đoán hình ảnh Với những tiến bộ trong chẩn đoán hình ảnh, có thể cho phép khẳng định chẩn đoán UTTBG mà không cần dựa vào các phương pháp xâm nhập. Hiện nay có nhiều hướng dẫn đồng thuận về chẩn đoán và điều trị UTTBG được tham khảo rộng rãi. 1.3. Các hệ thống phân chia giai đoạn trong UTTBG Hiện nay, đối với UTTBG có rất nhiều hệ thống phân chia giai đoạn được đề xuất. Các yếu tố đánh giá bao gồm yếu tố khối u, chức năng gan, AFP huyết thanh và chỉ số tổng trạng. 1.4. Những tiến bộ trong điều trị UTTBG hiện nay 1.4.1. Phẫu thuật cắt gan Phẫu thuật cắt gan là lựa chọn tối ưu cho các trường hợp UTTBG còn chỉ định phẫu thuật. Những tiến bộ về dụng cụ, kỹ thuật và hồi sức đã giúp làm giảm biến chứng và tử vong sau mổ, đồng thời cải thiện đáng kể thời gian sống thêm lâu dài. Hiện nay phẫu thuật cắt gan nội soi cũng ngày càng được ứng dụng rộng rãi ở trong nước cũng như quốc tế. 1.4.2. Ghép gan: Ghép gan được cho là phương pháp lý tưởng nhất trong điều trị UTTBG vì vừa loại bỏ được khối u, vừa loại bỏ được xơ gan. Hiện nay chỉ tiêu Milan thường được áp dụng để lựa chọn BN cho chỉ định này. Tỷ lệ sống thêm 5 sau 5 năm sau ghép gan có thể đạt tới 60-70%. Ghép gan người cho sống cũng là một tiến bộ trong phẫu thuật gan mật và ghép tạng. Tuy nhiên ở nước ta hiện nay chỉ định ghép gan trong điều trị UTTBG còn hạn chế do thiếu thốn nguồn cho ghép và chi phí điều trị cao. 1.4.3. Các phương pháp phá hủy khối u tại chỗ Phá hủy khối u tại chỗ cũng là một phương pháp điều trị triệt căn cho các trường hợp UTTBG kích thước nhỏ mà không phù hợp với phẫu thuật. U gan dưới 5cm và không quá 3 u là những chỉ định tốt nhất cho các phương pháp phá hủy khối u tại chỗ. Các phương pháp hiện nay đang áp dụng là tiêm ethanol qua da (PEI), đốt nhiệt sóng cao tần (RFA), siêu âm hội tụ cường độ cao (HIFU), phá hủy bằng vi sóng (microwave ablation) hoặc bằng lazer... trong đó RFA là phương pháp được áp dụng rộng rãi nhất. Tỷ lệ sống thêm sau 5 năm có thể đạt 40-60%. 1.4.4. Các phương pháp can thiệp qua đường động mạch Tắc mạch hóa chất (hóa tắc mạch, nút mạch hóa chất, tắc mạch hóa dầu..., tên tiếng Anh TACE hay TOCE) đã được chấp nhận rộng rãi là phương pháp điều trị tạm thời cơ bản cho các trường hợp UTTBG không còn chỉ định phẫu thuật, với hiệu quả lâm sàng đã được chứng minh là kiểm soát được sự phát triển của khối u và kéo dài thời gian sống thêm cho BN. Gần đây, tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu mang thuốc và tắc mạch xạ trị đang ngày càng được áp dụng rộng rãi ở nhiều trung tâm trên thế giới. 1.4.5. Điều trị hệ thống Điều trị hóa chất toàn thân ít mang lại kết quả trong khi độc tính cao do gan xơ. Hiện nay điều trị nhắm trúng đích đang rất được chú trọng với các thuốc có trọng lượng phân tử nhỏ hoặc các kháng thể đơn dòng có tác dụng ngăn chặn quá trình truyền tin của tế bào ung thư và ức chế quá trình tăng sinh mạch. Sorafenib là chất được nghiên cứu nhiều nhất và đã được chấp nhận rộng rãi ở nhiều nước. Điều trị đa mô thức, phối hợp can thiệp qua da với can thiệp qua đường động mạch hoặc với các thuốc nhắm trúng đích đang là xu hướng được áp dụng rộng rãi hiện nay. 6 1.5. Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads 1.5.1. Cấu tạo và tính chất dược động học của hạt DC Beads DC BeadsTM (Biocompatibles UK) là một dạng vật liệu mềm hình cầu có kích thước rất nhỏ (70-900µm) được cấu tạo bởi đường đa phân có gắn nhóm sulfonat và được polymer hóa. Các hạt này có thể gắn kết hóa chất và giải phóng hóa chất chống ung thư như doxorubicin. Sự gắn kết và giải phóng hóa chất khỏi hạt DC Beads xảy ra do tương tác hóa học, và đã được chứng minh bằng các nghiên cứu trên thực nghiệm và trên động vật. 1.5.2. Cơ chế tác động Cơ chế tác động của tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads trong điều trị UTTBG cũng tương tự như trong tắc mạch hóa chất truyền thống (sử dụng lipiodol trộn với hóa chất) là gây ra sự thiếu máu nuôi dưỡng khối u cùng với hóa chất gây độc tế bào tập trung trong khối u. Trong tắc mạch vi cầu, nhờ tính chất đặc hiệu của hạt vi cầu mà cho phép sử dụng liều hóa chất cao hơn trong một lần can thiệp, lưu giữ hóa chất lâu hơn bên trong khối u và giải phóng hóa chất một cách tương đối ổn định theo thời gian trong khi hạn chế được sự khuếch tán hóa chất ra tuần hoàn hệ thống. Các hạt vi cầu cũng làm tắc nghẽn sâu sắc và lâu dài các mạch máu nuôi khối u. Chính vì vậy hiệu quả tiêu diệt khối u được tăng cường, trong khi hạn chế được độc tính gan và toàn thân do hóa chất chống ung thư gây ra. 1.5.3. Áp dụng lâm sàng Về chỉ định và chống chỉ định trong điều trị UTTBG: tương tự như tắc mạch hóa chất truyền thống. Ngoài ra còn được áp dụng trong điều trị ung thư gan thứ phát (ví dụ: ung thư đại trực tràng di căn gan). 1.5.4. Hiệu quả lâm sàng và biến chứng Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads là phương pháp an toàn và có hiệu quả trong điều trị UTTBG. Nhiều nghiên cứu có đối chứng cho thấy phương pháp này cho hiệu quả đáp ứng khối u tốt hơn, trong khi độc tính gan và toàn thân thấp hơn so với tắc mạch hóa chất truyền thống. Tuy nhiên hiệu quả về sống thêm lâu dài cũng đang cần được tiếp tục khẳng định. Ở nước ta mới chỉ có một số cơ sở y tế bắt đầu triển khai áp 7 dụng phương pháp này và chưa có một công trình nào đánh giá kết quả sống 8 2.2. Phương pháp nghiên cứu thêm lâu dài của các BN UTTBG được điều trị bằng phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads. Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Thiết kết nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, can thiệp không đối chứng, theo dõi dọc. 2.2.3. Phương tiện nghiên cứu - Các máy móc xét nghiệm, các phương tiện chẩn đoán hình ảnh hiện đại được sử dụng thường quy tại Bệnh viện, máy chụp mạch số hóa xóa nền. Hóa chất doxorubicin (Ebewe Pharma, Austria). Hạt DC-BeadsTM 2.1. Đối tượng nghiên cứu: Gồm 105 BN được chẩn đoán xác định UTTBG, điều trị nội trú tại Bệnh viện TƯQĐ 108. Thời gian nghiên cứu tính từ tháng 6/2011 đến tháng 2/2015. 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân - Các BN mới được chẩn đoán xác định UTTBG bằng tế bào học và/hoặc mô bệnh học; hoặc dựa trên chẩn đoán hình ảnh điển hình theo các hướng dẫn đồng thuận quốc tế. - Các BN chẩn đoán UTTBG tái phát sau phẫu thuật cắt gan, sau điều trị tiêu hủy khối u qua da (tiêm ethanol qua da hoặc RFA) hoặc tái phát sau điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống với thời gian tối thiểu 12 tháng trước khi tuyển chọn vào nghiên cứu. - Tuổi 18-80. Chỉ số thể trạng (ECOG) từ 0-2. - Chức năng gan xếp loại Child - Pugh A hoặc B - Không có huyết khối thân tĩnh mạch cửa, không có di căn ngoài gan. Không có bệnh nặng kết hợp (suy tim, suy thận, suy hô hấp…). Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu. 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ - Xơ gan Child C. Thể trạng kém (ECOG ≥3). - Có di căn ngoài gan hoặc có huyết khối thân hoặc nhánh chính tĩnh mạch cửa. Đang chảy máu do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản. Rối loạn đông máu: tỷ lệ prothrombin < 60%; tiểu cầu < 50 G/l. Có bệnh nặng kết hợp. Phụ nữ có thai hoặc cho con bú. - Bệnh nhân không đồng ý phương pháp điều trị được chỉ định. Các bệnh nhân không theo dõi được. (Biocompatibles, Surrey, UK) với 3 loại kích cỡ hạt: 100-300μm, 300-500μm và 500-700μm. 2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu 2.2.4.1. Chuẩn bị bệnh nhân: Thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng. * Cận lâm sàng: - Xét nghiệm máu thường quy(công thức máu, sinh hóa, miễn dịch). - Chẩn đoán hình ảnh: siêu âm, chụp CLVT đa dãy 3 thì. * BN được giải thích về phương pháp điều trị, viết giấy cam đoan. 2.2.4.2 Tiến hành kỹ thuật: theo các bước cơ bản của quy trình kỹthuật tắc mạch hóa chất truyền thống, tham khảo thêm hướng dẫn đồng thuận của Châu Âu về quy trình kỹthuật tắc mạch với hạt vi cầu DC-Beads năm 2011. 2.2.4.3. Theo dõi sau can thiệp: * Theo dõi hội chứng sau tắc mạch * Theo dõi các biến chứng của can thiệp * Theo dõi định kỳ 1-3 tháng sau can thiệp: khám lâm sàng, định lượng AFP, công thức máu, sinh hoá toàn bộ, đông máu. Siêu âm gan và chụp CLVT ổ bụng 3 thì đánh giá sự thay đổi kích thước và tính chất u gan; đánh giá tái phát trong gan và di căn ngoài gan. Các trường hợp phát hiện tổn thương còn sót hoặc tái phát được tiến hành can thiệp tắc mạch vi cầu lại hoặc lựa chọn các phương pháp điều trị khác phù hợp tuỳ theo đặc điểm u gan trên chẩn đoán hình ảnh, tình trạng toàn thân cũng như chức năng gan. * Các trường hợp bệnh tiến triển, tái phát hoặc di căn xa mà không còn phù hợp với chỉ định điều trị tắc mạch hay can thiệp qua da nữa sẽ được chuyển ... - tailieumienphi.vn