Xem mẫu
- I H C QU C GIA HÀ N I
TRƯ NG I H C KHOA H C T NHIÊN
SƠN H I
NGHI£N Cøu tæng hîp N-(tetra-O-
axetyl-β-D-glucopyranozyl)-N’-
(benzothiazol-2’-yl) thioure
LU N VĂN TH C SĨ KHOA H C
HÀ N I - 2009
- I H C QU C GIA HÀ N I
TRƯ NG I H C KHOA H C T NHIÊN
SƠN H I
NGHI£N Cøu tæng hîp N-(tetra-O-
axetyl-β-D-glucopyranozyl)-N’-
(benzothiazol-2’-yl) thioure
Chuyên ngành: Hóa H u cơ
Mã s : 60.44.27
LU N VĂN TH C SĨ KHOA H C
Ngư i hư ng d n khoa h c: PGS.TS. Nguy n ình Thành
HÀ N I – 2009
2
- L I C M ƠN
Trư c tiên, tôi xin bày t lòng bi t ơn sâu s c t i Th y hư ng d n
PGS.TS Nguy n ình Thành ã giao tài và t n tình hư ng d n, ch b o
tôi trong su t th i gian th c hi n lu n văn.
Tôi cũng xin chân thành c m ơn TS. Ph m H ng Lân ã t n tình
hư ng d n, giúp và t o m i i u ki n cho tôi trong su t quá trình tôi th c
hi n và hoàn thi n lu n văn.
Tôi cũng xin chân thành c m ơn s ng h và giúp v nhi u m t c a
các ng nghi p công tác t i Phòng Hóa lý và tác nghi p môi trư ng – Vi n
K thu t Hóa sinh và Tài li u nghi p v .
Cu i cùng, tôi xin chân thành c m ơn các th y, các cô, các anh ch , các
b n sinh viên phòng T ng h p H u cơ I và các b n h c viên l p cao h c K18
– Hóa h c ã ng viên trao i và giúp tôi trong th i gian th c hi n khóa
lu n này.
Hà N i, ngày 16 tháng 12 năm 2009
H c viên
Sơn H i
3
- M CL C
CÁC KÝ HI U VI T T T ....................................................................................6
M U ................................................................................................................7
CHƯƠNG I. T NG QUAN ....................................................................................9
1.1. T NG QUAN V BENZOTHIAZOL..............................................................9
1.1.1. C u trúc phân t c a benzothiazol ............................................................9
1.1.2. Tính ch t hóa h c c a 2-aminobenzothiazol .............................................9
1.1.3. T ng h p 2-aminobenzothiazol ..............................................................11
1.2. T NG QUAN V GLUCOZYL ISOTHIOXIANAT .....................................13
1.2.1. Gi i thi u v glucozyl isothioxianat ......................................................13
1.2.2. Tính ch t hoá h c c a glucozyl isothioxianat..........................................14
1.2.3. Phương pháp t ng h p glucozyl isothioxianat ........................................15
1.3. T NG QUAN V V GLYCOZYL THIOURE ............................................17
1.3.1. Liên k t c a glycozyl isothioxianat v i amin nucleophin........................17
1.3.2. S k t h p c a glycozyl amino v i isothioxianat....................................18
1.3.3. S k t h p c a glycozyl isothioxianat v i glycozyl amin........................19
1.3.4. T ng h p glycozyl thioure t glycozyl cacbodiimit ................................19
1.3.5. S chuy n hoá nhóm ch c trong glycozyl thioure ..................................20
1.4. NG D NG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ H C CACBOHYDRRAT ..........20
1.5. PHÉP PHÂN TÍCH H I QUY A BI N. PHƯƠNG PHÁP HANSCH ........23
1.6. C U TRÚC VÀ KH NĂNG GÂY B NH C A M T S VI KHU N VÀ
N M MEN ...........................................................................................................24
1.6.1. C u trúc c a vi khu n .............................................................................24
1.6.2. C u trúc c a n m men ............................................................................25
CHƯƠNG II. TH C NGHI M ............................................................................26
2.1. T NG H P CÁC 2-AMINOBENZOTHIAZOL TH ...................................27
2.2. T NG H P 2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-D-GLUCOPYRANOZYL
ISOTHIOXIANAT................................................................................................29
2.2.1. T ng h p 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranozyl bromua ................29
2.2.2. T ng h p 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β -D-glucopyranozyl isoxianat .............29
2.3. T NG H P CÁC D N XU T THIOURE....................................................30
4
- 2.4. TH NGHI M HO T TÍNH SINH H C......................................................32
2.4.1. Ch t li u .................................................................................................32
2.4.2. Phương pháp ti n hành ...........................................................................32
CHƯƠNG III. K T QU VÀ TH O LU N........................................................33
3.1. T NG H P 2-AMINOBENZOTHIAZOL TH ............................................33
3.2. T NG H P 2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-D-GLUCOPYRANOZYL
ISOTHIOXIANAT................................................................................................34
3.2.1. T ng h p 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-α -D-glucopyranozyl bromua...............34
3.2.2. T ng h p 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranozyl isothioxianat........34
3.3. T NG H P CÁC D N XU T THIOURE....................................................36
3.4. HO T TÍNH SINH H C C A M T S N-(2,3,4,6- TETRA-O-AXETYL-β-
D-GLUCOPYRANOZYL)-N’-(BENZOTHIAZOL-2’-YL) THIOURE ................55
3.5. KH O SÁT CÁC Y U T ELECTRON VÀ C U TRÚC N HO T TÍNH
SINH H C C A M T S H P CH T AMIN, GLUCOSYLTHIOURE CH A
D VÒNG BENZOTHIAZOL B NG PHƯƠNG PHÁP HANSCH ......................56
K T LU N ...........................................................................................................60
DANH M C CÁC CÔNG TRÌNH KHOA H C C A TÁC GI LIÊN QUAN
N LU N VĂN .................................................................................................61
TÀI LI U THAM KH O .....................................................................................62
PH L C..............................................................................................................65
5
- CÁC KÝ HI U VI T T T
AM1: Austin Model 1 (là m t phương pháp tính toán bán th c nghi m trong hóa lư ng t )
13
C NMR: Ph c ng hư ng t h t nhân cacbon-13 (13C-Nuclear Magnetic Resonance)
COSY: Ph tương quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy)
DMSO: dimetyl sulfoxit
DMSO-d6: dimetyl sulfoxit ư c ơtơri hóa
1
H NMR: Ph c ng hư ng t h t nhân proton (1H-Nuclear Magnetic Resonance)
HMBC: Ph tương tác xa 13C-1H (Heteronuclear Multiple Bond Coherence)
HRMS: Ph kh i lư ng phân gi i cao (High Resolution Mass Spectrometry)
HSQC: Ph tương tác g n 13C-1H (Heteronuclear Single Quantum Correlation)
IR: Ph IR (Infrared Spectroscopy)
MS: Ph kh i lư ng (Mass Spectrometry)
HOMO: Obitan phân t b chi m cao nh t
LUMO: Obitan phân t tr ng (không b chi m) th p nh t
pi : m t electron trên nguyên t i
QSAR: M i tương quan nh lư ng c u trúc-ho t tính sinh h c
qi : m t i n tích trên nguyên t i
π: thông s ưa d u Hansch
µ: momen lư ng c c
δ: chuy n d ch hóa h c
χ: âm i n c a nguyên t
σ: h ng s nhóm th Hammett
ρ: h ng s i v i ph n ng ã cho
6
- M U
Vi c nghiên c u các g c N-thiocacbonyl cacbohidrat r t ư c quan tâm
trong th k v a qua. Ngay t năm 1903, Schoorl ã nghiên c u s cô c D-
glucozơ và ure trong các i u ki n sinh lý h c. M c dù ã i u ch ưc
glycozylthioure nhưng ông ã không thành công trong vi c phân l p s n ph m tinh
khi t [6, 26] . Mư i m t năm sau ó, Emil Fischer ã t ng h p ư c 2,3,4,6-tetra-O-
axetyl-β-D-glucopyranozyl isothioxianat và chuy n hoá nó thành
glycozylthiocacbamat và thioure. ây là m t lĩnh v c r t a d ng trong hoá h c
cacbohidrat do s phong phú c a các ph n ng và các ch t tham gia ph n ng. Các
h p ch t thiocacbonyl r t gi ng các iso este c a h p ch t cacbonyl vì th chúng r t
có ích i v i vi c nghiên c u c u trúc ho t ng liên k t v i các ư ng N-
cacbonyl amino có ho t tính sinh h c t n t i trong t nhiên.
M t ng d ng l n trong lĩnh v c nghiên c u các h p ch t N-thiocacbonyl
cacbohidrat là t ng h p tr c ti p các ư ng thioure - ch t trung gian trong t ng h p
hoá h c các h p ch t d vòng, m r ng lĩnh v c sinh hoá trong t ng h p các h p
ch t cacbohidrat bán t nhiên và nhân t o có ch a các ch t ph c v nghiên c u sinh
hoá cơ b n và ng d ng dư c ph m trong th c ti n [6, 7, 8, 27].
Cùng v i s phát tri n c a khoa h c k thu t nói chung và hoá h c nói riêng,
hoá h c v t ng h p các h p ch t h u cơ cũng ngày càng phát tri n nh m t o ra các
h p ch t ph c v cho i s ng dân sinh, c bi t là các h p ch t có ho t tính sinh
h c i v i cơ th ngư i và ng v t. Các h p ch t này ngày càng tr nên có ý
nghĩa quan tr ng khi nó ư c áp d ng vào lĩnh v c y h c ch a tr các căn b nh
hi m nghèo, nâng cao s c kháng cho ngư i và ng v t. c bi t là các h p ch t
ch a d vòng, nó có s c h p d n tuy t v i i v i các nhà hoá h c h u cơ [1, 9, 27]
b i l không nh ng nó có v trí áng k trong y dư c h c và trong nông nghi p mà
các h p ch t này còn có nh ng óng góp tích c c cho vi c kích thích s phát tri n
c a cây tr ng, c ch s phát tri n ho c di t tr c d i và sâu b nh.
Các d n xu t thioure là m t trong nh ng h p ch t có ho t tính sinh h c cao
và ư c bi t n t lâu, nhi u h p ch t có kh năng kháng lao, ch ng n m r t t t.
[9, 10, 14, 15]. V i m c ích nh m góp ph n vào vi c tìm ra d n xu t thioure m i,
trong ph m vi khoá lu n này, tôi ã th c hi n m t s nhi m v sau:
T ng h p m t s 2-aminobenzothiazol th b ng ph n ng c a các d n xu t
c a anilin tương ng v i amoni thioxianat.
T ng h p m t s d n xu t thioure t 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-
glucopyranozyl isothioxianat và 2-aminobenzothiazol th .
7
- Nghiên c u c u trúc c a các thioure ã t ng h p b ng các phương pháp v t
lý hi n i như ph h ng ngo i, ph c ng hư ng t h t nhân (1H-NMR và 13C-
NMR) và ph kh i lư ng phân gi i cao (HRMS).
Thăm dò ho t tính sinh h c c a các thioure ã t ng h p v i m t s ch ng vi
khu n và n m.
8
- CHƯƠNG I. T NG QUAN
1.1. T NG QUAN V BENZOTHIAZOL
1.1.1. C u trúc phân t c a benzothiazol
1.1.1.1. S phân b i n tích
Theo phương pháp bán th c nghi m CNDO/2, các giá tr năng lư ng, c u
trúc i n tích, dài liên k t và góc liên k t c a 2-aminobenzothiazol thu ư c như
sau: Năng lư ng t ng c ng 2-aminobenzothiazo là E = -5256,292 cal/mol.
109,7430
-0,232 120,389
-0,024
1,393A0
115,9930 N 1,384A0 N
N
0,115 1,303A0
0,015 1,40A0
0
118,14 1,380A0
-0,187 0
0 118,732 0 0
121,076 NH2 NH2
NH2 1,3857A 1,398A
120,6980
0,266 109,0120 114,983
0,035 0 0
1,872A 1,869A
-0,008 84,370 1,3856A0 1,375A0
S S
S 0
116,478
0,01 -0,173
gãc liªn kÕt ®é d i liªn kÕt
®iÖn tÝch
K t qu tính toán và m t phân b electron trên t ng nguyên t c a 2-
aminobenzothiazol là C-4 > C-6 > C-7 > C-5. Do ó, trong các ph n ng, tác nhân
electrophin s thu n l i t n công vào C-4 > C-6 > C-7 > C-5 c a
2-aminobenzothiazol còn tác nhân nucleophin thì có kh năng t n công vào các v
trí ngư c l i.
1.1.1.2. S tautome hoá
Các d ng c u trúc tautome c a 2-aminobenzothiazol theo quan im
phương pháp c p hoá tr là:
N N
N
NH N
NH2
S NH
NH S
S
NH
S NH
S
1.1.2. Tính ch t hóa h c c a 2-aminobenzothiazol
1.1.2.1. Ph n ng nitro hóa
V i 2-aminobenzothiazol, ph n ng nitro hoá x y ra vòng benzen:
H H NO2
C N C N C N
HC C HC C
HNO3 HC C
C NH2 C NHNO2 C NH2
HC 0
C H2SO4 t C HC C HC C
S
C C S S
C
H H H
2-amino-4-nitrobenzothiazol
9
- 1.1.2.2. Ph n ng sunfo hoá
V i 2-aminobenzothiazol, ph n ng sunfo hóa x y ra vào v trí C-4, trong
ph n ng này x y ra s chuy n v nhóm -SO3H c a axit sunfamic trung gian sang v
trí C-4 c a vòng benzothiazol:
H SO3H
H
C N C N C N
HC C HC
H2SO4 C HC C
C NH2 C NHSO3H C NH2
t 0C
HC C HC C HC C
S
C S
C S
C
H H H
Axit 2-aminobenzothiazol-4-sunfonic
1.1.2.3. Ph n ng ankyl hoá
V i 2-aminobenzothiazol, ph n ng ankyl hoá có th ti n hành b ng h p
ch t Grignard, tác nhân ư c th vào vòng benzen:
H H H
C C
N C
N N
HC C HC C HC C
RMgX
C NH2 C NH2 C NH2
O-
C C C C
C C
N+
O 2N S
C S
C O2 N S
C
XMgO
H H R R
2-Amino-5-nitro-6-ankylbenzothiazol
1.1.2.4. Ph n ng ngưng t v i andehit thơm
Nhóm amin c a 2-aminobenzothiazol là tác nhân electronphin m nh nên d
dàng t n công vào các liên k t b i (như nhóm cacbonyl) t o ra các s n ph m trung
gian bazơ Schiff b n. N u dư 2-aminbenzothiazol thì ph n ng c ng ti p theo s t o
ra azyliden-di-(2-aminobenzothiazol) và d n xu t tương ng:
H
C N
HC C
C NH
H H
HC C
C N C N S
C
HC C HC t 0C
C
ArCHO
H CHAr
C NH2 C N CHAr H
EtOH
HC C HC C C N
C S C S HC C
H H C NH
HC C
S
C
H
10
- 1.1.2.5. Ph n ng v i cacbondisunfua
Ph n ng x y ra khi un nóng 2-aminobenzothiazol trong môi trư ng ki m
m nh, s n ph m t o ra là mu i N-2-benzothiazolyl dithiocacbamat:
H
H
C N
C N
HC
HC C
C NaOH
C NH-C-S- Na+
C NH2 + CS2
HC
0
HC C
C tC
C
C S S
S
H
H
1.1.2.6. Ph n ng oxi hoá
V i các tác nhân oxi hoá, có th là các peoxit như: H2O2, CH3COOOH,
CF3COOOH … 2-aminobenzothiazol và d n xu t t o ra các oxit tương ng:
O
+
peoxit
N N
+ [O]
NH2
S NH2
S
1.1.2.7. Ph n ng óng vòng
2-Aminobenzothiazol khi ph n ng v i d n xu t β-clo c a clorua axit hay
este c a axit α, β- không no t o ra s n ph m vòng hoá:
H H H H
C N C C
HC C CH2
HC C N
C NH2 + CH2=CHCOOEt
HC C HC C C C
C S C S N O
H H
Pirimi o-2(3H, 4H)-on[5,6-b]benzothiazol
1.1.3. T ng h p 2-aminobenzothiazol
1.1.3.1. T ng h p t arylthioure
Các s n ph m th monoaryl, diaryl, triaryl c a thioure u d dàng óng
vòng t o thành 2-aminobenzothiazol trong s có m t Br2 trong CHCl3:
H
N
N NHR'
C
C NHR'
R
R
S
S
2-Aminobenzothiazol (R, R’=H)
11
- 1.1.3.2. Ngưng t o-aminothiophenol và d n xu t v i andehit
Trong môi trư ng axit (ho c bazơ) t o s n ph m bazơ Schiff trung gian, h p
ch t có th phân tách ra ư c. S vòng hoá ti p theo c a bazơ Schiff x y ra khi tách
hai nguyên t hidro có m t FeCl3:
N NH2
NH2 NH NH2 C
H CH
H
+ C NH2
HO SH
O R
SH
R SH
R
baz¬ Schiff
H
N
N
C NH2
FeCl3
CH NH2
S
-2H R
S
R
2-Aminobenzothiazol (R=H)
1.1.3.3. T ng h p t o-aminothiophenol và d n xu t
Trong môi trư ng axit cũng x y ra tương t quá trình trên:
N
NH2 NH NH2
HO C -H2O
C NH2
+ C NH2
SH O
O
SH
R S
R
R
1.1.3.4. T ng h p t o-nitroarylthioxianat
Dùng hidro m i sinh kh nhóm nitro thành amin, sau ó th c hi n ph n ng
vòng hoá n i phân t nh s ho t ng m nh c a nhóm thioxianat:
N
NO 2 NH2
Sn, HCl
C NH2
R R
R
SC N SC N S
1.1.3.5. T ng h p t benzothiazol
B ng tác nhân nucleophin m nh (NaNH2), ph n ng x y ra trong dung môi
trơ nhi t cao:
H H
C N C N
HC HC
C C
1500C
CH + NaNH2 C NH2
decalin
HC HC
C C
S S
C C
H H
12
- 1.2. T NG QUAN V GLYCOZYL ISOTHIOXIANAT
1.2.1. Gi i thi u v glucozyl isothioxianat [21,25]
Isothioxianat là nhóm ch c có d ng R-N=C=S. Ph n ng c a nhóm
isothioxianat v i các tác nhân nucleophin t ra khá m nh do c tính electrophin
c a nhóm –NCS. c tính này có ư c là do trong nhóm –NCS, nguyên t nitơ có
âm i n cao mang i n tích âm còn nguyên t cacbon mang i n tích dương.
δ- δ+
R N C S
Khi tác nhân nucleophin có nguyên t hidro linh ng t n công vào phân t
isothioxianat, nó s proton hóa nguyên t nitơ trong khi ó ph n i n âm s liên k t
v i nguyên t cacbon trong nhóm –NCS.
+ HX
R N C S R NH C X
S
Ngư c l i, s c ng h p vòng c a isothioxianat trong ph n ng v i m t tác
nhân thích h p s t o thành các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4-. Do c u trúc c ng hư ng c a
nhóm -NCS nên s ghép vòng b nh hư ng l n và chúng có th ph n ng liên k t
C=S ho c C=N.
- + + -
R N C S
R N C S R N C S
Chính nh kh năng ó c a nhóm isothioxianat ã m ra m t hư ng nghiên
c u v lo i h p ch t ch a nhóm andehit có nhân thơm. t ng h p ư c nh ng
h p ch t ó, các glycozyl isothioxianat ư c s d ng như là ch t kh i u và b ng
hàng lo t các ph n ng khác nhau, ngư i ta ã t ng h p ư c m t s d n xu t
thiocacbazon có ch a h p ph n monosaccarit.
Bên c nh ó, ngư i ta cũng nghiên c u ư c s chuy n hóa qua l i gi a
isothioxianat và thioxianat [6].
- -
S C N S C N
Cơ ch ph n ng c a anion thioxianat v i m t h p ch t h u cơ ã ch ra r ng
s t n công nucleophin c a thioxianat do nguyên t lưu huỳnh, còn c a
isothioxianat do nguyên t nitơ.
Không ch v y, ngư i ta cũng rút ra nh n xét là tr ng thái isothioxianat ư c
n nh v m t nhi t ng hơn là thioxianat [6], t t nhiên i u ó còn tùy thu c vào
các i u ki n môi trư ng ngoài mà cân b ng d ch chuy n theo hư ng nào.
13
- 1.2.2. Tính ch t hoá h c c a glucozyl isothioxianat
1.2.2.1. Ph n ng v i amoniac và amin
Tương t như các aryl isothioxianat, các glucozyl isothioxianat khi tác d ng
v i các amin b c 1 (amin béo, thơm hay d vòng…) trong các dung môi trơ (như
xylen, toluen, benzen, clorofom,…) hay amoniac trong ancol t o thành các ure và
thioure N,N’-th , ph n ng này x y ra d dàng mà không c n s d ng xúc tác:
OAc
OAc H
H
O
O R-NH AcO
AcO 2 H
H
H
AcO
H
AcO NH
N=C=S
NHR
OAc
OAc H H
H H
S
1.2.2.2. Ph n ng v i aminoaxit
D-glucozylure ho c thioure c a protein có th t ng h p tương t b ng ph n
ng tetra-O-axetyl-α-D-glucopyranozyl isothioxianat v i D,L-alanin metyleste
hidroclorua:
OAc
H
O C 6 H 6 khan
RO H
+ H 3C
H CH COOMe
RO NCX
+
NH3
H H
OR OAc
H
O CH3
H
RO
H
RO NH C NH CH
H H X COOMe
OR
X= S, O
1.2.2.3. Ph n ng v i amit
N-(2,3,4-Tri-O-axyl-β-D-glucopyranozyl)-N-phenaxylure ho c thioure cũng
ư c i u ch t phenaxylamin hidroclorua trong môi trư ng khí trơ:
OAc
OAc H
H
O
O RO H
PhCONH2. HCl
RO H H
RO
H
RO NH C NH CO-Ph
NCX
dung dÞch NaHCO3 H
OR H X
H OR H
X= S, O
1.2.2.4. Ph n ng v i aminoaxeton hidroclorua
Ph n ng ư c ti n hành trong môi trư ng khí trơ v i d n xu t c a
glucopyranozyl isothioxianat:
14
- OH
H OH
H Me
O
RO O
H RO
CH3COCH2NH2.HCl H
H
RO N=C=S H
RO N NH
OR
H H OR
H H S
1.2.2.5. Ph n ng v i 2-cloetylamin hidroclorua
Ph n ng ư c ti n hành trong dung d ch h n h p nư c và ietylete, tuỳ theo
t l có th cho ta hai lo i s n ph m:
OBz
H
O
BzO H
H
BzO + ClCH 2 CH 2 NH 2 .HCl
N=C=S
OBz
H H
0
H 2 O-ete
t , 12h
OBz S N
H
H
OBz O
H BzO
N H
N
H N
BzO
O
BzO H
NH
H BzO
H
BzO OBz
H H
S
SH OBz
H
OBz OBz
H
H H
O
BzO H
1.2.2.6. Ph n ng v i diamin và diazometan
Các diamin như o-phenylen iamin; 2,3-diaminopiri in d dàng ph n ng v i
các isothioxianat cho các thioure tương ng. S vòng hoá kèm theo desunfua hoá
c a các thioure này b ng cách dùng metyl io ua trong THF cho các glycozyl
aminobenzimi azol và N-glycozyl-3-deazapurin tương ng:
S
H2N
C R
N
NH
H2N
N
NH2 NHR
H
RNCS
S
C R
H2N
NH N
N N
H2N N N
NH2 NHR
H
R = 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranozyl
1.2.3. Phương pháp t ng h p glucozyl isothioxianat
L n u tiên Fischer ã t ng h p d n xu t isothioxianat c a monosaccarit
b ng cách x lí peraxetylglycozyl halogenua v i thioxianat vô cơ trong dung môi
15
- phân c c. Ph thu c vào kh năng ph n ng c a halogenua và i u ki n ph n ng,
ta nh n ư c thioxianat ho c isothioxianat.
Glycozyl thioxianat có th ng phân hoá mc nào ó thành
isothioxianat tương ng. Ph n ng gi a axetylglycozyl halogenua v i thioxianat vô
cơ có th ch y theo có ch SN1 hay SN2. Cơ ch SN1 t o i u ki n cho s t o thành
thioxianat, h p ch t này có th b ng phân hoá thành isothioxianat. Ch ng h n,
2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranozyl isothioxianat ư c i u ch b ng cách
cho 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-α-D-glucopyranozyl bromua ph n ng v i b c thioxianat
trong xylen khan ho c b ng cách ng phân hoá nhi t h p ch t thioxianat tương
ng nh n ưct 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-α-D-glucopyranozyl bromua và kali
thioxianat trong axeton:
OAc
H
O
AcO H
H
AcO N=C=S
OAc
AgSCN H H
OAc
H
∆
O
AcO H
H
AcO H
OAc
H
OAc
H Br
O
AcO H
KSCN H
AcO SC N
OAc
H H
áng chú ý là 1,3,4,6-tetra-O-axetyl-2-amino-2- eoxy-α-D-glucopyranozơ
hy rohalogenua ph n ng v i b c thioxianat t o s n ph m 2-axetami o-3,4,6-tri-O-
axetyl-2- eoxy-β-D-glucopyranozyl isothioxianat, trong ph n ng này x y ra s
chuy n d ch O-axetyl → N-axetyl:
OAc OAc OAc
H H H
O O O
AcO AcO
H H AcO
AgXCN AgXCN H
H H
AcO AcO H
AcO
H N=C=X H
H OAc H H H OAc
NH 3 Br NHAc NH 3 Cl
M t phương pháp khác t ng h p glycozyl isothioxianat là b ng cách s
d ng ph n ng chuy n v allylic các h p ch t thioxianat không no:
OMs OMs
N CS
O O
H
∆ H NCS
H H
H H
H
H H
OEt H OEt
16
- Ta cũng có th xu t phát t 2,3,4-tri-O-axyl(benzoyl)-6-O-triphenyl-N-(2,2-
ietoxicacbonylvinyl)-β-D-glucopyranozylamin i u ch glycozyl thioxianat.
Bư c u ngư i ta th c hi n ph n ng v i brom (v i R = Ac) ho c clo (v i R =
Bz), sau ó x lí s n ph m ph n ng v i photgen ho c thiophotgen trong môi
trư ng bazơ, v i s có m t c a CaCO3 trong CH2Cl2.
OPh3 OAc
H H
O O CXCl2/OH-
RO RO
Br 2 ( hoÆc Cl 2)
H H
H
RO H
RO
NH CH C(OEt)2 NH3Br
CH 2Cl 2
H H
OR H OR H
OAc
H
O
RO H
H
RO NCX
H
OR H
Khi s d ng mu i kim lo i ki m, ngư i ta thư ng dùng các xúc tác chuy n
pha, n u không s n ph m c a ph n ng ch là các d n xu t xianat hay thioxianat
thông thư ng.
OAc OAc
H H
O KSCN O
AcO H AcO H
H
AcO H
AcO
H xt N=C=S
OAc OAc
H Br H H
ây, xúc tác chuy n pha có vai trò trong vi c ng phân hoá d n xu t
xianat hay thioxianat thành d n xu t isoxianat và isothioxianat. Các xúc tác chuy n
pha thư ng dùng là iankyl ete c a polyetylen glycol, các ete vòng, các mu i
tetraankyl halogenua b c 4. Các mu i kim lo i ki m thư ng ư c s d ng là natri
thioxianat, kali thioxianat và amoni thioxianat. Hi u su t ph n ng này khá cao,
thư ng t 70 - 80%.
1.3. T NG QUAN V V GLYCOZYL THIOURE
1.3.1. Liên k t c a glycozyl isothioxianat v i amin nucleophin
Glycozyl isothioxianat là nguyên li u ban u i u ch glycozyl thioure
và các d n xu t c a nó. M t cách khái quát, glycozyl isothioxianat và glycozyl
eoxy isothioxianat ph n ng v i amoniac, các amin b c m t, các amin b c hai
cho ta thio th tương ng.
Sugar---- NCS
+ HNR 1 R 2 Sugar---- NHCSR
1R 2
R 1 ,R 2 =H,ankyl,aryl
17
- Ph n ng này di n ra v i hi u su t cao và cho ta các h p ch t d ng tinh
th r t b n. i m c bi t c a ph n ng này là tính linh ho t c a nó, tương thích v i
m t dãy các nhóm ch c b o v trong amin và các tác nhân glycozyl isothioxianat.
Ta có th i u ch tác nhân có tính kháng c, kháng khu n b ng cách k t
h p glycozyl isothioxianat và các amin ho t ng như các g c triazol, mitonicin,
isothazolopyrimi in và các h p ch t platimim. Các N-nucleophin khác như
hy razin, isothioure, các g c guani in ư c k t h p v i các glycozyl isothioxianat.
Các nhóm isothioxianat v trí anome ho t ng hơn các isothioxianat
không anome, hư ng t i ph n ng c ng N-nucleophin. Do ó, trong khi ph n ng
c a glycozyl isothioxianat v i amoniac trong etanol cho ta N-glycozyl thioure tương
ng v i hi u su t khá cao thì ph n ng không x y ra trong trư ng h p g c 6- eoxy-
6-isothioxianatoan ozơ dư i i u ki n riêng bi t. M c dù hi u su t thu ư c cao
khi ph n ng ư c th c hi n trong pyri in (v a là dung môi và v a là ch t xúc tác).
Glycozyl thioure ch a nhóm th N-azolyl, như thiazol, thiazolin ho c vòng
benzoazol ư c chú ý t i trong liên k t v i các nhóm azolnucleozit như các h p
ch t kháng c. Các ph n ng i u ch chúng g m ph n ng c a các glycozyl
isothioxianat có nhóm O ã ư c b o v ho c 2- eoxy-2-isothioxianatoan ozơ v i
d vòng 2-amino tương ng. Các nghiên c u ph (UV, IR, NMR, MS) ch ra s có
m t c a liên k t hidro n i phân t t o vòng 6 c nh trong dung d ch clorofom v i
nhóm NH ho t ng v trí anome, như là ch t cho.
1.3.2. S k t h p c a glycozyl amino v i isothioxianat
Glycozyl thioure có th ư c i u ch b ng ph n ng c ng nucleophin c a
nhóm amino trong glycozyl amino vào alkyl và aryl isothioxianat. Plusquellec và
các c ng s ã i u ch thioure amphiphilic 2 và 3 nhóm th b ng cách k t h p tr c
ti p β-lactozylamin và g c N-octyl c a nó (ch t A, R=H, n-octyl) v i phenyl và
alkyl isothioxianat m ch dài trong N-metyl pyrolidin.
OH OH
HO
OH OH
HO
O O RNCS
O
O O
HO HO NHR NMP O
HO HO NRCSNHR
OH OH
OH OH
A
B
R=H,R=(CH2) 7CH3
Các glycozylamin không có tính kh tương t cho ta các glycozyl thioure
d a trên ph n ng v i isothioxianat. Các glycozyl thioure kh , tuy nhiên, tr i qua
các ph n ng óng vòng xa hơn cho ta các h p ch t d vòng. M c dù các ph n ng
c a 2-amino-2-deoxy-2-xetozơ không ơc b o v và 1-amino-1-deoxy-2-xetozơ
18
- v i isothioxianat ã ư c nghiên c u kho ng 100 năm trư c ó. C u trúc c a các
s n ph m c ng này là ch c a các cu c tranh lu n. Nhưng nh ng lu n i m này
ư c làm rõ ràng m t vài năm sau ó nh các phương pháp hoá h c và phương
pháp ph cũng như phương pháp nhi u x tia X.
ng h c ph n ng cũng ư c xác nh ch c ch n b ng phương pháp cô l p
các ch t trung gian và chuy n hoá chúng thành s n ph m cu i. Thioure ư c t o
thành t phát trong bư c u tiên, tr i qua bi n i nucleophin n i phân t c a
nguyên t N t i nhóm cacbonyl c a glycozyl cho ta g c imidazoline-2-thioure.
Khi ph n ng ư c th c hi n pH
- 1.3.5. S chuy n hoá nhóm ch c trong glycozyl thioure
Nhóm thioure m ch th ng và glycozyl thioure m ch vòng có th chuy n hoá
thành các nhóm ch c khác bao g m ure, cacbodiimit, guani in và isothioure.
H2O
R1
R N C N
NHR1
RHN 1,HgO
2,H2O S HgCl2
NHR1
RHN
1,Axit peracetic
XR2
2,NH4OH
X=halogen
H
NH2
SR2
NHR1
RHN
NHR1
RHN
1.4. NG D NG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ H C CACBOHYDRRAT[5]
S b c x các tia sóng c c ng n ang tr thành m t phương pháp ngày càng
thông d ng làm nóng thay th phương pháp c i n. Phương pháp này r , s ch
và thu n ti n, mang l i hi u su t cao hơn và cho ta k t qu trong m t th i gian ph n
ng ng n hơn. Phương pháp này ư c m r ng t i h u h t các lĩnh v c c a hoá
h c, tuy nhiên trong hoá h c cacbohidrat thì ch m hơn.
Trong lò vi sóng, tác nhân kích ho t là s b c x các tia sóng c c ng n. Ch
y u là chú ý t i vi c b o v ch n l c ho c không ch n l c và không b o v các
nhóm ch c hy roxyl, các ph n ng rư u phân triglixerit và thu phân glyxerol. Vì
i u này có th làm các nguyên li u t o thành các tác nhân bi n d ng, nhũ hoá và
m m hoá. Các lĩnh v c khác c a hoá h c cacbohidrat như là t ng h p monosaccarit
có ch a nhân d vòng hay chưa bão hoà ho c các nhóm halogen cũng ư c cp
n. Vi c t o thành các ch t quang ho t, polisaccarit, metanol phân và thu phân
các saccarrit, vi c hình thành các g c t tương tác c a ư ng v i các axit amin cũng
ư c ghi chép l i.
Trong nhi u trư ng h p, so sánh k t qu cho th y phương pháp dùng lò vi
sóng cho k t qu t t hơn.
Năng lư ng sóng i n t (vi sóng) ư c coi là tác nhân kích ho t trong hoá
h c t ng h p m t lư ng l n các h p ch t trong hoá h c h u cơ. Nh ng ph n ng
h u cơ có s d ng lò vi sóng ư c th c hi n và ghi l i thành nh ng bài báo ch y u
quan tâm n các ph n ng axyl hoá và ankyl hoá; các ph n ng th , trùng ngưng,
20
nguon tai.lieu . vn
