Xem mẫu
- BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
ĐỖ THỊ MAI DUNG
NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ
MYCOPHENOLIC ACID VÀ SỐ LƯỢNG TẾ BÀO
LYMPHO T MÁU NGOẠI VI Ở BỆNH NHÂN GHÉP
THẬN
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI 2021
- BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
ĐỖ THỊ MAI DUNG
NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ
MYCOPHENOLIC ACID VÀ SỐ LƯỢNG TẾ BÀO
LYMPHO T MÁU NGOẠI VI Ở BỆNH NHÂN GHÉP
THẬN
Chuyên ngành: Khoa học y sinh
Mã số: 9720101
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Hà Phan Hải An
2. PGS.TS. Lê Văn Đông
HÀ NỘI 2021
- LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu của riêng tôi, do chính tôi
thực hiện, tất cả các số liệu trong luận án này chưa đượ c công bố trong bất kì công
trình nào khác. Nếu có gì sai trái tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Tác giả
Đỗ Thị Mai Dung
- 4
MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục hình
PHỤ LỤC
- DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Phần viết tắt Phần viết đầy đủ
Tiếng Việt
BTM Bệnh thận mạn
BTMGĐC Bệnh thận mạn giai đoạn cuối
CS Cộng sự
ĐTĐ Đái tháo đường
HT Huyết tương
KN Kháng nguyên
KT Kháng thể
NC Nghiên cứu
SKD Sinh khả dụng
ST Suy thận
ƯCMD Ức chế miễn dịch
Tiếng Anh
AcMPAG MPAacylGlucuronide
ADCC Antibodydependent cellular cytotoxicity (gây độc tế bào qua
trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể)
AUC Area under the curve
(Diện tích dưới đường cong)
AZA Azathioprin
CEDIA Clone enzyme donor immunoassay
( Kỹ thuật enzym đồng nhất cạnh tranh)
Ct Concentrate time
( Nồng độ thuốc trong máu theo thời gian )
C Concentrate maximum ( Nồng độ đỉnh trong máu )
max
Calci neurine inhibitor ( Ức chế Calcineurin )
CNI
CsA Cyclosporin
EA Enzyme Acceptor ( enzyme nhận )
ED Enzyme Donor ( enzyme cho )
EDTA Ethylene diamin tetraacetic acid
EMIT Enzyme Multipled Immunoassay Technique
( Kỹ thuật miễn dịch enzyme được nhân lên)
HLA Human leucocyte antigen (kháng nguyên bạch cầu người)
HPLC High performance liquid chromatography
( Sắc ký lỏng hiệu năng cao )
IMPDH Inosine monophosphate dehydrogenase
- 6
IL Interleukin
IV Intravenous ( tiêm tĩnh mạch )
LCMS Liquid chromatography – mass spectography
( Sắc ký lỏng khối phổ )
MHC Major histocompatibility complex
(phức hợp hòa hợp tổ chức chủ yếu)
MMF Mycophenolate mofetil
MPA Mycophenolic Acid
MPAG Glucoside MPA
mARN Messenger ARN ( ARN thông tin )
mTOR Mammalian Target of Rapamycin
NK Natural killer ( tế bào giết tự nhiên )
NO Oxit nitric
Pred Prednisolon
Tac Tacrolimus
TCR T cell receptor
TDM Therapy Drug Monitoring (kiểm soát thuốc điều trị)
SRL Sirolimus
UGT UDP Glucurono Syltransferase
DANH MỤC BẢNG
Bảng Tên bảng Trang
- 8
DANH MỤC HÌNH
Hình Tên hình Trang
- ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh thận mạn giai đoạn cuối (BTMGĐC) là vấn đề sức khỏe toàn cầu. Nhiều
nghiên cứu tại Mỹ, châu Âu, châu Á cho thấy có khoảng 913% dân số thế giới mắc bệnh
thận mạn (BTM). Hầu hết những bệnh nhân này cần phải điều trị thay thế bằng lọc máu
hoặc ghép thận [1]. Dù các biện pháp lọc máu đã có nhiều tiến bộ nhưng tỷ lệ tử vong ở
nhóm bệnh nhân này vẫn cao hơn gấp 20 – 30 lần so với nhóm dân số chung cùng giới, lứa
tuổi và chủng tộc [2].
Ghép tạng nói chung và ghép thận nói riêng là sự tiến bộ vượt bậc của y học thế
kỷ XX và ngày càng phát triển. Tính đến nay, tại Việt Nam, đã có nhiều bệnh nhân ghép
sống trên 15 năm với sức khỏe tốt và tiếp tục làm việc. Kết quả này có được là nhờ vào
việc cải tiến kỹ thuật ghép và đặc biệt là sự ra đời và phát triển của các loại thuốc ức
chế miễn dịch (ƯCMD).
Tuy nhiên việc sử dụng thuốc ƯCMD sau ghép rất phức tạp. Thuốc ƯCMD có cửa
sổ điều trị hẹp, thiếu thuốc liên quan đến thải ghép và thừa thuốc có thể dẫn đến ngộ độc.
Do đó, việc xác định được chính xác liều lượng thuốc trong cơ thể để từ đó điều chỉnh liều
thuốc phù hợp với từng bệnh nhân, cân bằng được các yếu tố nguy cơ và lợi ích của thuốc
điều trị chính là yêu cầu bắt buộc góp phần vào thành công của liệu pháp ƯCMD trong
điều trị ghép tạng.
Sau ghép, bệnh nhân phải sử dụng thuốc ƯCMD suốt đời. Các bác sĩ lâm sàng
thường xuyên phải kiểm tra nồng độ thuốc trong máu của bệnh nhân phối hợp các chỉ
số sinh hóa để đưa ra các đơn thuốc tối ưu cho bệnh nhân. Bên cạnh các xét nghiệm
định lượng nồng độ thuốc ƯCMD phổ biến và thường quy hiện nay như Cyclosporin
(CsA) và Tacrolimus (Tac) [3], xét nghiệm Mycophenolic acid (MPA) [4] đã được triển
khai ở nhiều nước trên thế giới nhưng chưa được thực hiện tại Việt Nam, trong khi số
bệnh nhân sau ghép tại bệnh viện Việt Đức có tới 100% được chỉ định sử dụng MPA
(Cellcept hoặc Myfotic). Việc điều chỉnh liều của thuốc này vẫn đang dựa theo khuyến
cáo của nhà sản xuất và kinh nghiệm bác sỹ lâm sàng. Thói quen sử dụng một mức liều
MPA duy nhất cho mọi bệnh nhân liệu có đạt nồng độ đích, phù hợp và an toàn hay
không, theo Hướng dẫn ghép thận Việt Nam năm 2017 của Hội ghép tạng Việt Nam thì
đây là vấn đề đang tranh cãi [5]. Quan điểm về liều điều trị thay đổi từ việc sử dụng
liều cố định cho các bệnh nhân đến việc theo dõi nồng độ để tối ưu hóa liều đích được
khá nhiều nghiên cứu trên thế giới đề cập, việc cho liều sử dụng của bệnh nhân dựa
trên các cá thể, đánh giá các nguy cơ miễn dịch cũng như làm sao để giá trị AUC rơi vào
khoảng giá trị từ 30 60 mg.h/L là được chấp nhận [6]. Jinsoo Rhu, M.D. và cộng sự
- (2018) nghiên cứu nồng độ đáy các thuốc ức chế miễn dịch trên 90 bệnh nhân ghép thận
sử dụng phác đồ 3 thuốc cyclosporin, mycophenolate và methylprednisolone thì nhóm chỉ
đạt nồng độ mục tiêu cyclosporin cho thấy nguy cơ bị thải ghép cao hơn so với nhóm
đạt chỉ đạt nồng độ đáy MPA và nhóm đạt nồng độ đáy cả 2 thuốc (tỷ lệ nguy cơ [HR]:
4.112; khoảng tin cậy 95%[CI]: 1.583 10.683; p= 0,004) [129]. Thuốc MPA là một
chất ức chế thuận nghịch của inosine5ʹmonophosphate dehydrogenase (IMPDH), một
enzyme quan trọng tham gia vào quá trình tổng hợp de novo nucleotide guanosine, rất
cần thiết cho sự tăng sinh của tế bào T và B. Do đó, sự suy giảm nucleotide guanosine
do MPA ngăn cản quá trình sao chép DNA, dẫn đến ức chế cả miễn dịch qua trung gian
tế bào và dịch thể và gây ra khả năng dung nạp thận ghép trong ghép thận [7]. Jamali S.
và CS [46] theo dõi trên bệnh nhân trước và sau 4 tháng ghép thận đều tăng tỷ lệ dòng tế
bào lympho TCD4, nhưng ở nhóm bệnh nhân dùng Tac /MPA có sự tăng tỷ lệ các tế bào
lympho TCD4 sau ghép hơn so với nhóm dùng Tac/SRL. Ở Việt Nam chưa có nghiên
cứu nào về việc sử dụng MPA trên bệnh nhân ghép. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài:
“Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ Mycophenolic acid và số lượng tế bào
lympho T máu ngoại vi ở bệnh nhân ghép thận” với mục tiêu sau:
1) Khảo sát nồng độ Mycophenolic acid và diện tích dưới đường cong (AUC 0
) ở ngày thứ 3, 10 và 6 tháng sau ghép thận.
12
2) Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ Mycophenolic acid với đáp ứng miễn
dịch thông qua sự thay đổi số lượng tế bào lymphoT CD 3, 4, 8 trên bệnh nhân ghép
thận .
- CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về ghép thận
1.1.1. Khái niệm chung về ghép tạng
Ghép tạng là cấy ghép tạng (hay bộ phận cơ thể) từ cơ thể cho tạng sang cơ thể
nhận tạng. Tạng ghép có thể được ghép vào cùng vị trí cũ của tạng bệnh đã phải cắt bỏ
hay được ghép vào vị trí khác.
Ghép tạng gồm 3 loại là ghép tự thân, ghép đồng loài và ghép dị loài.
Ghép tự thân (autograft) là mảnh ghép được lấy và cấy ghép trên cùng một cơ
thể.
Ghép đồng loài (homograft) là ghép trong cùng loài.
Ghép dị loài (xenograft) là ghép khác loài.
Thận là tạng được tiến hành ghép thành công sớm nhất vì ghép thận không cần
cắt bỏ thận cũ mà thận hiến được ghép vào vị trí khác. Điều này làm cho các kỹ thuật
thao tác được tiến hành dễ dàng hơn.
1.1.2. Một số nét lịch sử về tình hình ghép thận
1.1.2.1. Tình hình ghép thận trên thế giới
Năm 1950, Bác sỹ Richard Lawler, ở Chicago, công bố một trường hợp ghép
thận cho bệnh nhân, nhưng chỉ một thời gian ngắn, bệnh nhân chết vì phản ứng loại
thải. Đến năm 1953, Bác sỹ John P. Merrill cùng với các cộng sự ở bệnh viện Boston đã
lấy thận của người anh ghép cho người em sinh đôi. Người em được ghép thận tên
Richard Harris sống được thêm 8 năm. Đây là trường hợp ghép thận được đánh giá là
thành công đầu tiên [8], [9].
Năm 1954, cũng ở Mỹ, Bác sỹ Joseph. E. ghép thận giữa hai anh em sinh đôi cùng
trứng. Người nhận sống thêm được 7 năm. Năm 1960, các nhà y học nắm rõ được quy
luật loại thải của hệ miễn dịch. Với các chất ƯCMD như corticoid, azathioprine,
immuran, kháng thể kháng lympho bào, các nhà giải phẫu Mỹ đã có thể tiến hành ghép
thận từ người hiến không cùng huyết thống và từ thận của người hiến khi chết [8], [9].
Năm 1962, các nước Âu châu lần lượt ghép được thận. Tuy nhiên, tại thời điểm
này và với số lượng thuốc ức chế miễn dịch đang có, việc ghép thận vẫn chưa được an
- toàn. Nếu thận cho của người cùng huyết thống, tỷ lệ thành công 70%. Thận cho từ
những người không liên quan huyết thống, nhưng có dùng thuốc ƯCMD, tỷ lệ thành
công 20%. Trường hợp không cùng huyết thống, không dùng thuốc ƯCMD, cơ hội sống
sót chỉ 1% [10].
Năm 1974, tình hình ghép thận và mô tạng thực sự sáng sủa khi thuốc ƯCMD
CsA xuất hiện. Tỷ lệ người được ghép thận sống trên 1 năm tăng lên 80 – 90% so với
20% trước đó và tỷ lệ sống được 5 năm tăng lên đáng kể [10].
Năm 1985, nhà giải phẫu Mỹ Thomas Starzl sử dụng thuốc ƯCMD dịch mới FK
506 của Nhật để ghép thận cho 40 bệnh nhân. Kết quả tuyệt vời, không có trường hợp
phản ứng loại thải. Từ giai đoạn này trở về sau, phản ứng loại thải hầu như được
khắc phục nhờ ngày càng có nhiều loại thuốc mới: Mycophenolic 1985, Tac 1989, năm
2004 có các thuốc Rapamycin, Mizoribin, Mycophenolate mofetil ( MMF )... Việc ghép
thận trở thành thường quy và đại trà đối với các nhà phẫu thuật ở các nước phát triển
[11].
1.1.2.2. Tình hình ghép thận tại Việt Nam
Đầu những năm 70 của thế kỷ XX, Học viện Quân y đã ghép thận
thực nghiệm. Đến ngày 4/6/1992, trường hợp ghép thận đầu tiên ở Việt
Nam đã được thực hiện thắng lợi với những nỗ lực của các thầy thuốc
bệnh viện Quân y 103, Học viện Quân y, với sự giúp đỡ của các chuyên gia
Đài Loan.
Tháng 12/1992, bệnh viện Chợ Rẫy đã triển khai ghép thận. Đến nay, đây là cơ sở
y tế có số lượng ghép thận nhiều nhất trong cả nước.
Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức được bắt đầu năm 2002 với ca ghép thận đầu tiên
từ người hiến khoẻ mạnh.
Đến năm 8/2019, tại Việt Nam có 19 Trung tâm ghép thận với gần 4000 bệnh nhân
đã được ghép thận.
1.2.2.3. Chỉ định và chống chỉ định ghép thận
* Chỉ định ghép thận
Suy thận mạn giai đoạn cuối có nguyện vọng được ghép thận.
- Khi có tình trạng toàn thân và tình trạng mạch máu vùng chậu tốt để
có thể tiến hành phẫu thuật ghép thận. Tình trạng tim mạch ổn định. Huyết
áp được kiểm soát tốt [5].
* Chống chỉ định :
Bệnh nhân có bệnh lý ác tính.
Nhiễm khuẩn cấp chưa kiểm soát.
Bệnh lý tim mạch, tắc nghẽn mạch máu não.
Bệnh lý đông máu [5]
1.1.3. Đáp ứng miễn dịch thải ghép
Sau ghép tạng, cơ thể có đáp ứng miễn dịch chống lại mô ghép. Việc
mô ghép có thể tồn tại hoặc bị thải bỏ được quyết định bởi các protein do
các gen nằm trong phức hợp gen phù hợp mô mã hóa gọi là kháng nguyên
ghép hay kháng nguyên phù hợp mô. Kháng nguyên này được mã hóa trên 40
vị trí, nhưng vị trí gây phản ứng thải ghép mạnh nhất nằm trên kháng
nguyên hòa hợp mô chủ yếu. Ở người, kháng nguyên hòa hợp mô chủ yếu
được gọi là hệ thống HLA (human leukocyte antigens), các gen kiểm soát
hệ thống HLA được định vị trên nhiễm sắc thể 6 [13].
Các kháng nguyên trong hệ thống HLA được chia thành 2 lớp : lớp I và
lớp II. Kháng nguyên lớp I hoạt động như một đơn vị nhận dạng miễn
dịch, phát hiện protein lạ và quyết định tính đặc hiệu của lympho bào T
chống lại kháng nguyên lạ. Kháng nguyên lớp II có vai trò chính trong đáp
ứng miễn dịch chống lại kháng nguyên ghép [13]. Sau ghép, phản ứng thải
ghép xảy ra nhanh hay chậm tùy thuộc vào các yếu tố sau:
Mức độ phù hợp kháng nguyên HLA giữa người nhận và người cho.
Càng có ít kháng nguyên HLA phù hợp thì khả năng thải ghép càng cao.
Sự phơi nhiễm của hệ thống miễn dịch người nhận với kháng
- nguyên người cho từ trước.
Đáp ứng của hệ thống miễn dịch người nhận.
1.1.3.1. Tế bào lympho T và đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào
* Nguồn gốc tế bào lympho T
Từ tế bào nguyên thủy của tủy xương sau một số lần biệt hóa đã
tách ra nhánh lympho rồi từ đây lại tách ra 2 nhánh nữa là T và B, cùng
được đưa vào vòng tuần hoàn từ rất sớm, khi cơ thể ở giai đoạn bào thai;
trong đó tế bào lympho T bị giữ lại ở tuyến ức nhờ lực hấp dẫn hóa hướng
động rất lớn của chất thymotaxin do tuyến ức tiết ra. Vùng vỏ tuyến ức là
nơi định cư đầu tiên, ở đây có các tế bào non nhất và đông đảo nhất (chiếm
90 – 95% tổng số ức bào). Nhờ các hormon “tại chỗ” do tuyến ức tiết ra
cho các ức bào có môi trường phù hợp để sinh sản, biệt hóa, chọn lọc và
trưởng thành, sau đó di cư vào vùng tủy ức, tiếp tục được chọn lọc và chín,
rồi được tung vào máu để định cư lâu dài ở các cơ quan và mô lympho
ngoại vi như hạch, lách, niêm mạc.... Trong máu, tế bào lympho T có tỷ lệ
và số lượng cao (60 – 70%) hơn hẳn B, rất phù hợp với chức năng săn lùng
và nhận biết những kháng nguyên mới xâm nhập [14].
* Quá trình biệt hóa và chọn lọc ở tuyến ức
Trên bề mặt tế bào lympho T tuyến ức có những protein biến đổi
theo giai đoạn biệt hóa của tế bào: một số được sản xuất mới, một số lại
biến đi (vĩnh viễn hoặc tạm thời). Điều này được sử dụng để phân loại và
xác định giai đoạn chín của tế bào lympho T, đồng thời còn có thể phân
loại T với các tế bào khác không phải T. Cũng do đó, các protein trên được
coi là “dấu ấn” bề mặt của tế bào. Từ nhiều tên gọi do nhiều tác giả đặt
cho, đến nay đã thống nhất chọn tên cho các protein dấu ấn đó là CD kèm
theo các con số nói lên thứ tự phát hiện của nó (C: cluster hay class nghĩa là
- cụm, lớp; D: determinant hay diferentiation nghĩa là xác định, biệt hóa).
Chẳng hạn tế bào non nhất ở vỏ tuyến ức có CD38 (và một số CD giống
như của tế bào lympho ở tủy xương). Tiếp đó xuất hiện thêm các CD2,
CD7, CD4, CD8... (và chỉ còn rất ít dấu vết ở tủy xương) nói lên một giai
đoạn trưởng thành khác. Khi vào vùng tủy ức, các tế bào lympho tách thành
2 dòng nhỏ : a) một dòng mất CD8 (còn CD4 và các CD khác), đó là tiền
thân của T hỗ trợ (Th); và b) một dòng mất CD4 (còn CD8 và các CD khác),
đó là tiền thân của T ức chế (Ts) và T gây độc (Tc). Có thể so sánh :
T hỗ trợ (Th) : có CD4, CD2, CD3, CD5, CD7, .....
T gây độc (Tc): có CD8, CD2, CD3, CD5, CD7, .....
Là những protein khác nhau, mỗi CD có mặt hay mất đi đều liên quan đến
chức năng mà nó phụ trách [14].
* Lympho T trong đáp ứng miễn dịch tế bào
Nhận biết kháng nguyên:
+ Vai trò của thụ thể tế bào lympho T
Phân tử CD4 hay CD8 là thụ thể giúp Th và Tc tiếp cận đúng tế bào
trình kháng nguyên bằng MHC II hay là MHC I. Còn việc trực tiếp nhận biết
kháng nguyên lại do một thụ thể khác của lympho T (TCR : T cell receptor).
Thụ thể này có cấu trúc đại thể tương tự như kháng thể vì vậy được xếp
vào đại gia đình Ig và cũng có tính đa dạng như Ig [14].
+ Vai trò của MHC và các phân tử kết nối :
MHC là phân tử có nhiệm vụ trình diện kháng nguyên cho tế bào
lympho T sau khi tế bào trình diện đã thực bào và xử lý kháng nguyên đó,
nghĩa là kháng nguyên từ dạng protein hình cầu ( do chuỗi peptid cuộn chặt
lại) phải được cắt thành các đoạn peptid đủ nhỏ và thẳng, có kích thước phù
hợp với rãnh chứa peptid của các phân tử MHC. Nếu một protid bị cắt thành
- n peptid kháng nguyên thì tế bào trình kháng nguyên phải có ít nhất n loại
phân tử MHC đặc hiệu cho từng peptid đó [14].
+ Vai trò của các phân tử kết dính
Tế bào lympho T liên kết với APC ít nhất bằng hai lực: a) CD4 (hoặc
CD8) với MHC (II hoặc I); và b) TCR với peptid kháng nguyên. Thực tế các
cặp liên kết phân tử MHCCD và TCRKN cũng là những cặp kết dính. Trên
tế bào nhận biết (TCD4, TCD8) có các phân tử mang tên LFA1 và các CD
khác làm nhiệm vụ kết dính [14].
Chức năng hoạt hóa và điều hòa kiểm soát miễn dịch : Chức năng hoạt hóa,
điều hòa kiểm soát miễn dịch được giao cho Th và Ts. Đây là giai đoạn “sau
nhận biết” [14].
Chức năng loại trừ kháng nguyên của miễn dịch tế bào
+ Vai trò của Th: nhận biết kháng nguyên và tiết ra các interleukin như IL4,
IL5...tác động làm tế bào lympho B trở thành tương bào và sinh kháng thể
dịch thể đặc hiệu với kháng nguyên đã nhận biết bởi Th.[14]
+ Vai trò của Tc: Thể hiện bằng tiết ra các độc tố đối với tế bào có tên
chung là cytotoxin, diệt tế bào đích [14].
+ Vai trò của tế bào lympho T quá mẫn muộn : Có vai trò tạo ổ viêm, các tế
bào viêm tập trung đến ổ viêm khu trú kháng nguyên lại và loại trừ kháng
nguyên tại chỗ [14].
+ Vai trò của một số tế bào khác : Natural killer cell (NK – tế bào diệt tự
nhiên): cơ chế diệt tế bào đích tương tự Tc.
Killer cell (K : tế bào diệt): có khả năng tiêu diệt tế bào đích rất hiệu
quả.
Lymphokin activated killer cell (LAK) : là tế bào NK được hoạt hóa
bởi một số lymphokin như IL2, IFN ..khả năng diệt tế bào đích mạnh mẽ
- hơn tế bào NK và tế bào K [14].
Chức năng ghi nhớ miễn dịch: Khi tế bào lympho T ở hạch gần nhất gặp
kháng nguyên lần đầu sẽ tăng sinh rất mạnh và trên bề mặt sẽ hình thành
thụ thể đặc hiệu với nhóm quyết định kháng nguyên tương ứng. Sau 6 ngày
các tế bào lympho T được mẫn cảm này có thể nhận biết kháng nguyên đó
và phát động các cơ chế loại trừ, đồng thời tạo nên những tế bào lympho có
trí nhớ, có tên là tế bào Th nhớ, sau đó cả lympho B nhớ và Tc nhớ. Khi gặp
kháng nguyên lần 2, chỉ sau 10 giờ là đã có đáp ứng [14].
* Quá trình hình thành miễn dịch tế bào
Điều kiện để có miễn dịch tế bào: Có hai quần thể tế bào : trình diện ( đại
thực bào) và quần thể tế bào nhận biết ( tế bào lympho T) ở cơ thể đáp ứng
miễn dịch.
Hai quần thể tế bào này phải có cùng kháng nguyên hòa hợp mô chủ yếu.
[14].
Mẫn cảm để hoạt hóa tế bào lympho T
+ Mẫn cảm lần đầu: Kháng nguyên được đại thực bào đưa theo đường bạch
huyết đến hạch gần nhất. Tế bào lympho T ở vùng vỏ hạch đó tăng sinh
mạnh làm sưng to hạch. Trên bề mặt tế bào lympho T này hình thành
receptor đặc hiệu với quyết định kháng nguyên. Sau 6 ngày, những tế bào
lympho này được mẫn cảm, rời hạch tới lách, các hạch khác và vào tuần
hoàn để nhận biết kháng nguyên lạ đó và loại trừ chúng [14].
+ Mẫn cảm lần sau ( viêm đặc hiệu): Nếu kháng nguyên mẫn cảm lần
trước vào lại thì chỉ cần 10 giờ sau tại chỗ tiêm sẽ xuất hiện viêm. Phản
ứng viêm tăng dần và đạt mức tối đa khoảng 48 – 72 giờ sau. Các tế bào
thâm nhiễm ở ổ viêm là bạch cầu đơn nhân, tế bào langerhan biểu bì, tế bào
lympho T và một ít tế bào lympho B [14].
- + Kết quả của miễn dịch tế bào
Hoạt hóa các tế bào có thẩm quyền miễn dịch. Phát triển quần thể tế
bào lympho Th và các tế bào khác như Tc, T diệt, T mẫn cảm muộn. Hoạt
hóa tế bào lympho B, lympho Tc. Tập trung nhiều tế bào viêm đến nơi có
kháng nguyên gây viêm đặc hiệu, gây quá mẫn chậm. Tạo các tế bào lympho
Th nhớ, Tc nhớ và tế bào lympho B nhớ [14].
- 1.1.3.2. Cơ chế miễn dịch thải ghép
Sau ghép tạng, tế bào T của vật chủ sẽ tăng sinh, tăng sự gắn kết với tế
bào trình diện kháng nguyên để “tiêu diệt” tạng ghép. Thụ thể CD3 nằm
xung quanh thụ thể của tế bào T (T cell receptor) giữ vai trò dẫn truyền tín
hiệu số 1 khi thụ thể tế bào T nhận diện nhóm phù hợp tổ chức chính từ tế
bào trình diện kháng nguyên. Tín hiệu này sẽ kích hoạt tế bào T tăng sản
xuất interleukin 2 qua 3 con đường là calcineurin, MAP ( Mitogen Activated
Protein) kinase và NFκB (Nuclear Factor Kappalightchainenhancer of
activated B cells).
Việc tăng sản xuất interleukin 2 s ẽ làm lộ diện thụ thể interleukin 2
trên bề mặt tế bào này, nhân tế bào T còn làm lộ diện những thụ thể
đồng kích thích (costimulatory receptor) trên bề mặt tế bào T hoạt hóa,
làm tăng sự gắn kết giữa tế bào T và tế bào trình diện kháng nguyên và
làm tối ưu hóa sự gắn kết dẫn truyền tín hiệu thứ 1 của tế bào T. Sự kết
gắn này gọi là tín hiệu thứ 2 [13].
Sự bài tiết interleukin 2 được coi như một autokin, gi ữ vai trò dẫn
truyền tín hiệu thứ 3, có vai trò dẫn truyền tín hiệu qua đườ ng mTOR
(Mammalian Target of Rapamycin) trở vào nhân tế bào T và các tế bào
xung quanh làm tăng sinh dòng tế bào T đặc hiệu, có khả năng nhận diện
kháng nguyên lạ, chuyên biệt. Chính những tế bào này sẽ xâm nhập vào
tạng ghép và gây thải ghép.
1.1.3.3. Các biện pháp ngăn cản thải ghép.
Đọ kháng nguyên phù hợp mô giữa người cho và người nhận là biện
pháp quan trọng để tăng thời gian sống thêm của tạng ghép, cụ thể là phải
đọ kháng nguyên ABO và HLA.
Định typ mô: hiện nay đã sản xuất được kháng thể đơn dòng được
- tiêu chuẩn hóa để định typ mô.
Phát hiện tình trạng tiền mẫn cảm sẵn có bằng cách cho huyết thanh người nhận
phản ứng với lympho bào có đầy đủ kháng nguyên phù hợp mô.
Sử dụng thuốc ƯCMD: là biện pháp được sử dụng lâu dài sau ghép.
Sự ra đời của các thuốc ƯCMD đã mang lại diện mạo mới cho chuyên
ngành ghép nói chung cũng như ghép thận nói riêng, tuy nhiên việc sử dụng
thuốc ƯCMD sau ghép rất phức tạp. Sự kết hợp thuốc cũng như sử dụng
thuốc lâu dài sẽ làm tăng tác dụng phụ của thuốc, gây khó khăn cho các
thầy thuốc lâm sàng. Thuốc ƯCMD có cửa sổ điều trị hẹp, thiếu thuốc liên
quan đến thải ghép và thừa thuốc có thể dẫn đến ngộ độc. Do đó, việc
điều chỉnh liều thuốc phù hợp với từng bệnh nhân, cân bằng được các yếu
tố nguy cơ và lợi ích của thuốc điều trị chính là thành công của của liệu
pháp ức chế miễn dịch. Các phác đồ sử dụng thuốc cần được cá thể hoá
như: nam và nữ; già và trẻ; Sự khác biệt theo chủng tộc về chuyển hoá;
châu Phi, châu Á, người da trắng.
Hình 1.1. Các đường dẫn truyền tín hiệu và cơ chế tác dụng của thuốc ức chế
miễn dịch
nguon tai.lieu . vn
