1. Trang Chủ
  2. Khoa học tự nhiên
  3. Khóa luận tốt nghiệp: Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số amide chứa dị vòng benzimidazole

Khóa luận tốt nghiệp: Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số amide chứa dị vòng benzimidazole

Mục tiêu nghiên cứu của đề tài nhằm xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được qua việc khảo sát các tính chất vật lý và các phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng; thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất tổng hợp được đối với một số vi sinh vật, bao gồm: Vi khuẩn Gram (-),vi khuẩn Gram (+), nấm sợi, nấm men. TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC -------- KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CHUYÊN NGÀNH: HOÁ HỮU CƠ ĐỀ TÀI: TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TR

Thể loại Tài liệu miễn phí Khoa học tự nhiên

Số trang 101

Ngày tạo 4/2/2023 8:39:58 PM +00:00

Loại tệp PDF

Kích thước 4.33 M

Tên tệp

Tải Khóa luận tốt nghiệp: Tổng hợp và nghiên cứu cấu t... (.pdf)

Xem mẫu

  1. TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC -------- KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CHUYÊN NGÀNH: HOÁ HỮU CƠ ĐỀ TÀI: TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ AMIDE CHỨA DỊ VÒNG BENZIMIDAZOLE Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công SV thực hiện: Trần Thị Cẩm Đức Lớp: Hóa K37C Ngành học: Hóa học TP. Hồ Chí Minh - 2015
  2. Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công NHẬN XÉT CỦA HỘI ĐỒNG ......................................................................................................................................... ......................................................................................................................................... ......................................................................................................................................... ......................................................................................................................................... ......................................................................................................................................... ......................................................................................................................................... ......................................................................................................................................... ......................................................................................................................................... ......................................................................................................................................... ......................................................................................................................................... ......................................................................................................................................... Tp. Hồ Chí Minh, ngày……tháng…..năm …..
  3. Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công LỜI CẢM ƠN Đề tài nghiên cứu khoa học hoàn thành, ngoài sự cố gắng của bản thân, em còn nhận được rất nhiều sự giúp đỡ, động viên từ gia đình, thầy cô, bạn bè. Trước hết, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy Nguyễn Tiến Công - đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt thời gian thực hiện đề tài. Thầy Trương Quốc Phú, khoa Hóa học Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh đã hỗ trợ em tiến hành ghi phổ IR; Thầy Đặng Vũ Lương, phòng NMR – Viện khoa học và công nghệ, Viện Hóa học Việt Nam đã hỗ trợ em tiến hành ghi phổ 1H-NMR của các hợp chất đã tổng hợp được; Quý thầy cô phòng phân tích trung tâm, trường Đại học Khoa học Tự nhiên đã hỗ trợ em tiến hành ghi phổ MS của các hợp chất tổng hợp được. Phòng Kiểm nghiệm vi sinh vật, Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội. Em cũng xin chân thành cảm ơn đến ban chủ nhiệm khoa Hóa, các thầy cô trong tổ Hóa Hữu Cơ nói riêng và khoa Hóa nói chung đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình thực hiện đề tài. Và cuối cùng, em xin cám ơn sự nhiệt tình giúp đỡ, động viên của gia đình và các bạn, những người luôn kịp thời động viên và giúp đỡ em. Trong thời gian thực hiện đề tài, có rất nhiều lần thất bại và cũng có nhiều niềm vui khi tổng hợp thành công chất mới đã giúp em tiếp thu được nhiều kiến thức bổ ích, rèn luyện kỹ năng làm thí nghiệm…Tuy nhiên, do khả năng còn hạn chế nên không thể tránh khỏi những sai sót mong được sự góp ý của thầy cô và các bạn để đề tài được hoàn thiện hơn. Em xin chân thành cảm ơn. TP. Hồ Chí Minh, ngày….tháng …. năm …. Sinh viên thực hiện Trần Thị Cẩm Đức
  4. Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công MỤC LỤC MỤC LỤC ............................................................................................................................ i  DANH MỤC HÌNH ...........................................................................................................iv  DANH MỤC BẢNG ........................................................................................................... v  LỜI MỞ ĐẦU ....................................................................................................................vi  1.  Lí do chọn đề tài......................................................................................................vi  2.  Mục tiêu nghiên cứu ...............................................................................................vi  3.  Đối tượng và phạm vi nghiên cứu..........................................................................vii  4.  Nhiệm vụ đề tài ......................................................................................................vii  5.  Phương pháp nghiên cứu...................................................................................... viii  CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .............................................................................................. 1  1.1.  Benzimidazole .......................................................................................................... 1  1.1.1  Đặc điểm cấu tạo ................................................................................................ 1  1.1.2  Hiện tượng tautomer hóa ở dị vòng benzimidazole ........................................... 2  1.2.  Giới thiệu chung về 2-methylbenzimidazole ........................................................... 3  1.2.1.  Đặc điểm cấu tạo ................................................................................................ 3  1.2.2.  Phương pháp tổng hợp 2- methylbenzimidazole ................................................ 3  1.3.  Giới thiệu chung về 1,3,4-oxadiazole ...................................................................... 4  1.3.1.  Đặc điểm cấu tạo ................................................................................................ 4  1.3.2.  Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole ............................................... 6  1.4.  Giới thiệu chung về 1,2,4-triazole ......................................................................... 11  1.4.1.  Đặc điểm cấu tạo .............................................................................................. 11  1.4.2.  Phương pháp tổng hợp dị vòng1,2,4-triazole ................................................... 12  CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM ...................................................................................... 16  2.1.  Sơ đồ thực nghiệm ................................................................................................. 16  2.2.  Tổng hợp ................................................................................................................ 18  2.2.1.  Tổng hợp 2- methylbenzimidazole (1) ............................................................. 18  2.2.2.  Tổng hợp ethyl 2-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)acetate (2) ...................... 18  Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 i
  5. Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công 2.2.3.  Tổng hợp 2-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)acetohydrazide (3) .................. 19  2.2.4.  Tổng hợp 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (4) ..................................................................................................................... 20  2.2.5.  Tổng hợp N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4- oxadiazol-2-ylthio}acetamide (5a-b).......................................................................... 20  2.2.6.  Tổng hợp 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-1,2,4- triazole-3-thiol (6) ...................................................................................................... 22  2.2.7.  Tổng hợp N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)- 4H-1,2,4-triazole-3-ylthio}acetamide (7a-b).............................................................. 23  2.3.  Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý .......................................................... 25  2.3.1.  Xác định nhiệt độ nóng chảy ............................................................................ 25  2.3.2.  Phổ hồng ngoại (IR) ......................................................................................... 25  2.3.3.  Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR ........................................................................... 25  2.3.4.  Phổ khối lượng (MS) ........................................................................................ 25  2.3.5.  Hoạt tính kháng khuẩn...................................................................................... 25  CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................................. 27  3.1.  Tổng hợp 2-methyl-1H-benzimidazole (1) ............................................................ 27  3.1.1.  Cơ chế phản ứng ............................................................................................... 27  3.1.2.  Phân tích phổ hồng ngoại IR ............................................................................ 27  3.2.  Tổng hợp ethyl 2-(2-methylbenzimidazol-1-yl)acetate (2) ................................... 28  3.2.1.  Cơ chế phản ứng ............................................................................................... 28  3.2.2.  Phân tích phổ hồng ngoại IR ............................................................................ 29  3.3.  Tổng hợp 2-(2-methylbenzimidazol-1-yl)acetohydrazide (3) ............................... 30  3.3.1.  Cơ chế phản ứng ............................................................................................... 30  3.3.2.  Phân tích phổ .................................................................................................... 30  3.3.2.1.  Phổ hồng ngoại IR................................................................................... 30  3.3.2.2.  Phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR ...................................................... 31  3.4.  Tổng hợp 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazole-2-thiol (4) ................................................................................................................................ 33  Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 ii
  6. Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công 3.4.1.  Cơ chế phản ứng ............................................................................................... 33  3.4.2.  Phân tích phổ .................................................................................................... 34  3.4.2.1.  Phổ hồng ngoại IR................................................................................... 34  3.4.2.2.  Phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR ....................................................... 34  3.5.  Tổng hợp N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol- 2-ylthio}acetamide (5a-b)............................................................................................... 36  3.5.1.  Cơ chế phản ứng ............................................................................................... 36  3.5.2.  Phân tích phổ .................................................................................................... 37  3.5.2.1.  Phổ hồng ngoại IR................................................................................... 37  3.5.2.2.  Phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR ....................................................... 38  3.5.2.3.  Phổ khối lượng MS ................................................................................. 42  3.6.  Tổng hợp 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4(p-tolyl)-1,2,4-triazole-3- thiol (6) .......................................................................................................................... 43  3.6.1.  Cơ chế phản ứng ............................................................................................... 43  3.6.2.  Phân tích phổ .................................................................................................... 44  3.6.2.1.  Phổ hồng ngoại IR................................................................................... 44  3.6.2.2.  Phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR ....................................................... 44  3.7.  Tổng hợp N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]- 4-(p-tolyl)-4H- 1,2,4-triazole-3-ylthio}acetamide (7a-b) ........................................................................ 46  3.7.1.  Cơ chế phản ứng ............................................................................................... 46  3.7.2.  Phân tích phổ .................................................................................................... 47  3.7.2.1.  Phổ hồng ngoại IR................................................................................... 47  3.7.2.2.  Phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR ....................................................... 48  3.7.2.3.  Phổ khối lượng MS ................................................................................. 53  3.8. Thăm đó hoạt tính sinh học ..................................................................................... 54  CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ...................................................................... 56  4.1.  Kết luận .................................................................................................................. 56  4.2.  Đề xuất ................................................................................................................... 57  TÀI LIỆU THAM KHẢO................................................................................................ 58  Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 iii
  7. Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công DANH MỤC HÌNH Hình 3.1. Phổ IR của hợp chất (1) .................................................................................... 27  Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất (2) .................................................................................... 29  Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất (3) .................................................................................... 31  Hình 3.4. Phổ 1H-NMR của hợp chất (3) ......................................................................... 32  Hình 3.5. Phổ IR của hợp chất (4) .................................................................................... 34  Hình 3.6. Phổ 1H-NMR của hợp chất (4) ......................................................................... 35  Hình 3.7. Phổ IR của hợp chất (5b) .................................................................................. 37  Hình 3.8. Phổ 1H-NMR của hợp chất (5a) ....................................................................... 39  Hình 3.9. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (5a) ....................................................... 40  Hình 3.10. Phổ 1H-NMR của hợp chất (5b) ..................................................................... 40  Hình 3.11. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (5b) ..................................................... 41  Hình 3.12. Phổ MS của hợp chất (5a) .............................................................................. 42  Hình 3.13. Phổ IR của hợp chất (6) .................................................................................. 44  Hình 3.14. Phổ 1H-NMR của hợp chất (6). ...................................................................... 44  Hình 3.15. Phổ IR của hợp chất (7b) ................................................................................ 47  Hình 3.16. Phổ 1H-NMR của hợp chất (7a) ..................................................................... 49  Hình 3.17. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (7a) ..................................................... 50  Hình 3.18. Phổ 1H-NMR của hợp chất (7b) ..................................................................... 51  Hình 3.19. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (7b) ..................................................... 52  Hình 3.20. Phổ MS của hợp chất (7a) .............................................................................. 54  Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 iv
  8. Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Độ dài liên kết và góc liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole ............................ 5  Bảng 2.1. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H- ........................... 21  benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio}acetamide (5a-b) ......................... 21  Bảng 2.2. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1- yl)methyl]- 4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3-ylthio}acetamide (7a-b) .............................. 24  Bảng 3.1. Một số hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất (5a-b)......................... 37  Bảng 3.2. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR (, ppm và J, Hz) của các hợp chất ............... 42  (5a-b). ............................................................................................................................... 42  Bảng 3.3. Một số hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất (7a-b)......................... 48  Bảng 3.4. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR (, ppm và J, Hz) của các hợp chất ............... 53  (7a-b). ............................................................................................................................... 53  Bảng 3.5. Bảng kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật ..................................... 55  Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 v
  9. Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công LỜI MỞ ĐẦU 1. Lí do chọn đề tài Trong những năm gần đây, hóa học dị vòng ngày càng phát triển mạnh mẽ. Việc tổng hợp và nghiên cứu các hợp chất dị vòng đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà hóa học. Người ta quan tâm đến các dị vòng không chỉ về những tính chất lí hóa học đặc biệt mà còn về những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn. Một trong số những dị vòng nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả là dị vòng benzimidazole. Các dẫn xuất chứa dị vòng benzimidazole đã trở thành đối tượng nghiên cứu hấp dẫn bởi dược tính, và các ứng dụng khác của chúng. Theo một số báo cáo, một số các hợp chất chứa dị vòng benzimidazole có khả năng kháng khuẩn [12, 13], chống virus [12], chống viêm [12], chống ung thư [24], chống oxy hóa [27] và có khả năng chống HIV [6]…. Bên cạnh đó, benzimidazole còn là thuốc diệt nấm được sử dụng rộng rãi trong nông nghiệp. Nó được sử dụng lúc trước và sau khi thu hoạch, để kiểm soát một loạt tác nhân gây bệnh cho cây trồng, ngũ cốc, trái cây và rau…Đặc biệt là dẫn xuất 2-methylbenzimidazole – một trong những dẫn xuất quan trọng của benzimidazole – có các tính năng đa dạng được ứng dụng rộng rãi trong dược phẩm như: kháng khuẩn, côn trùng, thuốc diệt nấm, kháng khuẩn [15]….. Ý nghĩa thực tiễn và tầm quan trọng của các hợp chất chứa dị vòng benzimidazole đã thúc đẩy chúng tôi thực hiện đề tài: “TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ AMIDE CHỨA DỊ VÒNG BENZIMIDAZOLE”. 2. Mục tiêu nghiên cứu - Mục tiêu tổng quát: Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số dẫn xuất của amide chứa dị vòng benzimidazole. - Mục tiêu cụ thể:  Xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được qua việc khảo sát các tính chất vật lý và các phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng.  Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất tổng hợp được đối với một số vi sinh vật, bao gồm: Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 vi
  10. Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công o Vi khuẩn Gram (-): Echerichia coli, Pseudomonas aeruginosa, o Vi khuẩn Gram (+): Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus subsp o Nấm sợi: Aspergillus niger, Fusarium oxysporum o Nấm men: Candida albicans, Saccharomyces cerevisiae 3. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu - Đối tượng nghiên cứu: một số dẫn xuất N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol- 1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio}acetamide và N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H- benzimidazol-1-yl)methyl]- 4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3-ylthio}acetamide. - Phạm vi nghiên cứu: quy trình tổng hợp, tính chất và cấu trúc (xác định qua phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng) của các hợp N-aryl 2- {5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2ylthio}acetamide và N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]- 4-(p-tolyl)-4H-1,2,4- triazole-3-ylthio}acetamide và hoạt tính kháng vi sinh vật của các hợp chất trên với vi khuẩn và nấm. 4. Nhiệm vụ đề tài - Xuất phát từ o-phenylenediamine tổng hợp ra 2-methylbenzimidazole rồi tiếp tục chuyển hóa thành hợp chất ester, hydrazide. Từ hydrazide chuyển hóa theo 2 hướng. Hướng thứ nhất: Hydrazide phản ứng với CS2 trong môi trường kiềm tạo thành 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazole-2-thiol; sau đó phản ứng với các chloroacetamide để tạo thành các dẫn xuất N-aryl 2-{5-[(2- methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio}acetamide. Hướng thứ hai: Hydrazide phản ứng 1-isothiocyanto-4-methylbenzene qua 2 giai đoạn tạo thành 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3- thiol; sau đó phản ứng với các chloroacetamide để tạo thành các dẫn xuất N-aryl 2- {5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3- ylthio} acetamide. - Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) của các chất tổng hợp được. Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 vii
  11. Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công - Khảo sát cấu trúc của N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4- oxadiazol-2-ylthio}acetamide và N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1- yl)methyl]- 4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3-ylthio}acetamide điều chế được bằng các phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng. - Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol- 1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol, 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]- 4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol và các amide là dẫn xuất của chúng. 5. Phương pháp nghiên cứu - Tổng hợp các tài liệu khoa học liên quan. - Tiến hành tổng hợp 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol- 2-thiol; 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole- 3-thiol; sau đó thực hiện phản ứng thế nucleophile của các chất này với các N-aryl chloroacetamide để tạo thành các dẫn xuất amide thế tương ứng. - Khảo sát cấu trúc của các hợp chất thu được thông qua các phổ hồng ngoại (FT- IR), phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR), phổ khối lượng (MS). - Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole và 1,2,4-triazole tổng hợp được. Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 viii
  12. Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Benzimidazole 1.1.1 Đặc điểm cấu tạo Dị vòng benzimidazole là dị vòng ngưng tụ có chứa một vòng benzene kết hợp với một vòng imidazole. H H 4 3 N N 5 H 2 N 6 H N H 7 H H 1 N N H Các nhà hóa học nghiên cứu về benzimidazole đã khám phá ra 5,6- dimethylbenzimidazole nằm trong thành phần cấu trúc của vitamin B12. Trong lịch sử, dị vòng benzimidazole được tìm ra năm 1872 bởi Hoebrecker [10]. Ông đã thu được 2,5 (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole bằng phản ứng khử 4-methyl-2-nitroacetanilide. Một vài năm sau đó, Ladenburg [10] cũng thu được một hợp chất tương tự qua phản ứng ngưng tụ của 3,4-diaminotoluen với acid acetic. Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 1
  13. Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công H3C NH2 H3C H NH2 H3C N + CH3COOH -H2O -H2O CH3 NH2 NHCOCH3 N Những hợp chất loại này được hình thành từ sự mất nước nên được gọi là những base khan nước. Benzimidazole được biết đến là như là benzoglyoxaline. Chúng cũng được đặt tên từ những dẫn xuất của o-phenylenediamine. Khi đó 2-methylbenzimidazole sẽ được gọi là ethenyl-o-phenylenediamine. Chúng cũng được đặt tên như dẫn xuất của nhóm chức trong vòng imidazole. Ví dụ: Benzimidazole cũng được gọi là o- phenylformamidine. 2(3H)-Benzimidazolone (1) và 2(3H)-benzimidazolethione (2) lần lượt được gọi là o-phenyleneurea và o- phenylenethiourea. H H N N O S N N H H (1) (2) 1.1.2 Hiện tượng tautomer hóa ở dị vòng benzimidazole Benzimidazole chứa nguyên tử hydrogen liên kết với nitrogen ở vị trí số 1 dễ bị tautomer hóa. Điều này được miêu tả như sau [10]: H N N N N H Sự tautomer hóa này tương tự như trong imidazole và amidine. Mặc dù, có 2 công thức được viết ra nhưng đó chỉ là một chất. Điều này cũng đúng và đã được chứng tỏ với 5-methylbenzimidazole (hoặc 6-methylbenzimidazole). H3C H3C H 4 N 7 N 5 3 6 1 2 2 6 1 5 3 7 N 4 N H (3) (4) Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 2
  14. Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công 5-Methylbenzimidazole (3) đã được chứng minh là một dạng tautomer của 6- methylbenzimidazole (4) và cả 2 cấu trúc (3 và 4) là của cùng 1 hợp chất. 1.2. Giới thiệu chung về 2-methylbenzimidazole 1.2.1. Đặc điểm cấu tạo Cấu trúc phân tử của 2- methylbenzimidazole được mô tả như sau [28]: N (1) CH3 N (3) H Trong công thức trên có thể xem vòng thơm như là một nhóm thế lớn ở vòng imidazole gây hiệu ứng kỵ nước. Trong khi đó, phân tử lại có sự tồn tại của hai nhóm nitrogen ưa nước (1) và (3). Các yếu tố này có ảnh hưởng mạnh mẽ đến khả năng hòa tan của chất. Tính tan còn phụ thuộc vào khả năng hình thành liên kết hydro giữa các phân tử 2-methylbenzimidazole (N–H…N) với nhau và giữa 2-methylbenzimidazole với dung môi. Xu hướng hình thành liên kết hydro trên được quan tâm trong các quá trình hóa học và dược lý. 1.2.2. Phương pháp tổng hợp 2- methylbenzimidazole a. Từ o-phenylenediamine và anhydric acid Phản ứng của anhydride acid và o-phenylenediamine sẽ tạo thành benzimidazole. Không phải tất cả các anhydride acid đều tham gia phản ứng này. Thực nghiệm đã chứng minh chỉ có anhydride acetic là tổng hợp được benzimidazole. O- phenylenediamine khi đun hồi lưu vài giờ với anhydride acetic sẽ chuyển hoàn toàn thành 2-methylbenzimidazole [23]. b. Từ o-phenylenediamine và aldehyde Trong điều kiện thích hợp, aldehyde có thể phản ứng với o-phenylenediamine tạo thành benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2. Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 3
  15. Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công H NH2 N=CHR N -H2 + RCHO R NH2 NH2 N Phản ứng này tốt nhất nên thực hiện khi có mặt tác nhân oxi hóa. Quá trình oxi hóa này có thể thực hiện ngoài không khí hoặc thuận lợi hơn là sử dụng các tác nhân oxi hóa khác như đồng acetate. Phản ứng này được thực hiện đầu tiên bởi Weidenhagen [14]. c. Từ o-phenylenediamine và nitrile Nitrile khi được đun nóng với o-phenylene diamine hydrochloride tạo thành 2- alkylbenzimidazole theo sơ đồ sau [23]: NH2 NH2 NH HCl + RCN + RCCl NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 HCl N NH4Cl R + N NHCR H NH Phản ứng được thực hiện thường ở khoảng 200oC, ở nhiệt độ này amoni clorua sẽ phân hủy để tạo thêm hydro chloride. Thực nghiệm cho thấy, phản ứng sẽ đạt hiệu suất cao hơn trong điều kiện khan. 1.3. Giới thiệu chung về 1,3,4-oxadiazole 1.3.1. Đặc điểm cấu tạo Dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dị vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và hai nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như sau: Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 4
  16. Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công N N O Về mặt cấu trúc, góc và độ dài liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole được mô tả như ở bảng 1.1 [25]: Bảng 1.1. Độ dài liên kết và góc liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole a 4 N N 3 E A e b D 5 B 2 C d c O 1 Độ dài liên kết Góc liên kết Liên kết Góc (pm) (o) a 139,9 A 105,6 b 129,7 B 113,4 c 134,8 C 102,0 d 134,8 D 113,4 e 129,7 E 105,6 1,3,4-Oxadiazole là một phân tử khá bền nhiệt do các nguyên tố trong dị vòng oxadiazole tương tác với nhau tạo thành hệ thơm. Dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được báo cáo đầu tiên vào năm 1955 bởi hai phòng thí nghiệm độc lập [26]. Từ đó, 1,3,4- oxadiazole đã thu hút được sự quan tâm đáng kể của nhiều nhà khoa học bởi ứng dụng da dạng của chúng trong sinh học và trong hóa dược như: chống viêm [20], kháng khuẩn [7], chống lao phổi [30]….. Gần đây, có nghiên cứu đề cập đến việc sử dụng dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole để thay thế các thuốc có gốc nucleoside nhằm ức chế sự phát triển của khối u và virus HIV-I [4]. Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 5
  17. Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công 1.3.2. Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole Năm 1965, Ainsworth đã thu được 1,3,4-oxadiazole khi nhiệt phân ethyl formate hydrazine ở áp suất khí quyển [26]. Các hợp chất 2,5-disubstituted-1,3,4-oxadiazole có thể được tổng hợp bằng cách oxy hóa tạo vòng các hợp chất N-acylpyrazolylaldehyde hydrazone khi có mặt của xúc tác iodobenzene diacetate ở nhiệt độ phòng [26]. Ar Ar Ph O N N PhI(OAc)2, CH2Cl2 N N N N O Stirring at room Ar' N temprature NH Ar' Ph Phản ứng của hydrazide với arylisothiocyanate tạo thành thiosemicarbazide. Đây có thể xem là sản phẩm trung gian trong tổng hợp dị vòng oxadiazole. Theo tài liệu [26], N-4-(4-flourophenyl)thiosemicarbazide đã được chuyển hóa thành dị vòng 1,3,4-oxadiazole qua phản ứng với (a) Thủy ngân oxit (HgO) trong ethanol hoặc (b) I2/KI trong NaOH. Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole thuận tiện nhất là vòng hoá các dẫn xuất hydrazin với sự tách loại phân tử H2O khi có mặt tác nhân dehydrat hóa. Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 6
  18. Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Chẳng hạn, tương tác của diacyl hydrazin với POCl3 hay SOCl2 hoặc H2SO4 khi đun nóng, dẫn tới sự tạo vòng 1,3,4-oxadiazole [5]. Gần đây, các dẫn xuất 2,5-dialkyl-1,3,4-oxadiazole được tổng hợp theo phương pháp “một giai đoạn” bằng cách đun nóng acid carboxylic và hydrazine chlohydrat với POCl3; tiếp theo chưng cất phân đoạn hỗn hợp phản ứng. Tuy nhiên, phương pháp này rất khó đạt được hiệu suất tốt [5]. N N POCl3 2RCOOH + N2H4.2HCl R R O Quá trình này có lẽ đã diễn ra qua giai đoạn tạo thành chloride acid của acid carboxylic, rồi acyl hóa hydrazin chlohydrat đến dẫn xuất diacylhidrazine. Sau đó phản ứng trở lại như được mô tả ở phương pháp trên. 2-Hydroxybenzohydrazide khi đun nóng với carbon disulfide trong môi trường KOH/C2H5OH tạo thành 5-(2-hydroxyphenyl)-2-mercapto-1,3,4-oxadiazole [17]. OH OH N N CONHNH2 CS2 SH O EtOH Năm 2012, Rahul V. Patel đã tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole và chức amide theo sơ đồ sau [22]: Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 7
  19. Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công NH2 N N 90% HCOOH ClCH2COOOC2H5 NH2 N H N CH2COOC2H5 N NH2NH2.H2O N N CS2/KOH O N SH N CH2CONHNH2 N R NHCOCl N N O R S CH2CONH N N Những hợp chất amide tạo thành có khả năng kháng khuẩn cao cụ thể như kháng lại 8 loại vi khuẩn (Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiell pneumoniae, Salmonella typhi, Proteus vulgaris, Shigella flexneri) và 4 loại nấm (Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus, Aspergillus clavatus, Candida albicans) [22]. Do carbon disulfide là một tác nhân dễ gây cháy nổ, độc hại và gây ô nhiễm môi trường, hơn nữa phản ứng lại phải qua hai giai đoạn, vì vậy, Lưu Văn Bôi và cộng sự [1] đã tiến hành tổng hợp 5-(5-acetamido-2hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole bằng phản ứng thiocarbamoyl hóa 5-acetamido-2-hidroxybenzoyl hydrazide với tác nhân tetramethylthiuram disulfide: OH OH N N CONHNH2 SH 3-4h O + (CH3)2NCSSCN(CH3)2 S S -H2S, -S NHCOCH3 NHCOCH3 Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 8
  20. Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Chất trên được tiếp tục chuyển hóa thành một số dẫn xuất. Khi cho 5-(5- acetamidophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol phản ứng với N-α-chloroacetanilit trong môi trường NaOH 10%, ở nhiệt độ 800C và thời gian 2 giờ thì thu được sản phẩm 2- arylamino-5-(5-acetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole: Theo tài liệu [1], do các yếu tố trong quá trình phản ứng như nồng độ kiềm, nhiệt độ, thời gian phản ứng, tỉ lệ chất tham gia phản ứng mà phản ứng cũng có thể xảy ra theo sơ đồ sau: Nhóm tác giả [1] cũng đã thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định theo phương pháp của Vanden Berghen và Vlliet Linh (1994) tiến hành trên bản vi lượng 96 giếng có so sánh với các chất kháng sinh chuẩn: Amphoterilin B, Nystatin, Ampicyline, Teracyline. Các chủng vi sinh vật kiểm định bao gồm đại diện các nhóm: vi khuẩn Gram (-): E.coli, P.aereuginosa; vi khuẩn Gram (+): B.Subtillis, S.aureus; nấm mốc: A&P, niger, F.oxysprum và nấm men: C.albicans, S.cerevisiae. Kết quả thử nghiệm cho thấy, phần lớn các chất điều chế được đều có hoạt tính chống vi khuẩn Gram (+) ở nồng độ 12,5 g/ml. Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 9
nguon tai.lieu . vn
Thạc sĩ - Tiến sĩ - Cao học Công nghệ thông tin Kinh tế - Thương mại Tài chính - Ngân hàng Kiến trúc - Xây dựng Điện-Điện tử-Viễn thông Cơ khí - Chế tạo máy Công nghệ - Môi trường Báo cáo khoa học Quản trị kinh doanh Khoa học xã hội Khoa học tự nhiên Nông - Lâm - Ngư Y khoa - Dược