Xem mẫu

  1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM KHOA HÓA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDINE TỪ 2-MERCAPTO-3- PHENYLQUINAZOLIN-4(3H)-ONE Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS NGUYỄN TIẾN CÔNG Sinh viên thực hiện: ĐÀO HUỲNH PHÚC Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2019
  2. TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM KHOA HÓA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDINE TỪ HỢP CHẤT 2-MERCAPTO-3- PHENYLQUINAZOLIN-4(3H)-ONE Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ XÁC NHẬN CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN (Ký tên và ghi rõ họ và tên) PGS.TS Nguyễn Tiến Công TP. HCM, tháng 5 năm 2019
  3. LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và gửi lời cảm ơn chân thành đến Thầy – PGS.TS Nguyễn Tiến Công, người luôn quan tâm theo sát, giúp đỡ, hướng dẫn tận tình trong suốt quá trình để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp một cách tốt nhất. Xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô và các bạn đã động viên, giúp đỡ, tạo mọi điều kiện tốt nhất có thể trong suốt thời gian em thực hiện khóa luận tốt nghiệp tại Phòng Tổng hợp Hữu cơ, Khoa Hoá học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. Em xin gửi lời biết ơn đến quý Thầy, Cô là giảng viên Khoa Hoá học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, những người đã truyền đạt kiến thức khoa học quý báu và những bài học hữu ích cho em. Cảm ơn bạn Nguyễn Lê Thuận và tất cả các bạn sinh viên khóa 41, Khoa Hoá học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh đã luôn gắn bó, chia sẻ, hỗ trợ tôi trong suốt thời gian thực hiện khóa luận. Cuối cùng, con xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, những người đã luôn luôn tin tưởng con trong mọi hoàn cảnh. Chân thành cảm ơn! TP. Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2019 Sinh viên thực hiện đề tài Đào Huỳnh Phúc i
  4. MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN ............................................................................................................. i MỤC LỤC ...................................................................................................................ii DANH MỤC CÁC BẢNG ......................................................................................... v DANH MỤC CÁC HÌNH ......................................................................................... vi DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT .........................................................................vii LỜI MỞ ĐẦU ........................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .................................................................................... 2 1.1. Giới thiệu về hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one và các phương pháp tổng hợp...................................................................................... 2 1.2. Một số phản ứng chuyển hóa trên dị vòng 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)- one .................................................................................................................... 5 1.3. Giới thiệu về dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one .................................... 15 1.4. Phương pháp tổng hợp dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one .................... 16 1.5. Một số phản ứng chuyển hóa của dị 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one............. 17 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM ............................................................................. 22 2.1. Sơ đồ tổng hợp ............................................................................................... 22 2.2. Tổng hợp các chất .......................................................................................... 22 2.2.1. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) ............................ 22 2.2.2. Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinolin-2-yl)thio)acetate (QE) ................................................................................................................ 23 2.2.3. Tổng hợp 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinolin-2-yl)thio)acetohydrazide (QH) ............................................................................................................... 24 2.2.4. Tổng hợp N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4- dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) ............................................... 24 2.2.5. Tổng hợp các hợp chất N-(5-aryliden-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4- oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide) (QT-4OH, QT- 4Cl, QT-2O và QT-3N) .................................................................................. 25 ii
  5. 2.3. Xác định tính chất và một số tính chất vật lý ................................................. 26 2.3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy......................................................................... 26 2.3.2. Phổ hồng ngoại (IR) ....................................................................................... 26 2.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ............................................................. 26 2.3.4. Phổ khối lượng (HR-MS).............................................................................. 26 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ......................................................... 27 3.1. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) .............................. 27 3.1.1. Cơ chế phản ứng ............................................................................................ 27 3.1.2. Nghiên cứu cấu trúc ...................................................................................... 28 3.1.2.1. Phổ hồng ngoại ......................................................................................... 28 3.1.2.2. Phổ 1H-NMR ............................................................................................. 29 3.2. Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE) ............................................................................................................... 29 3.2.1. Cơ chế phản ứng ........................................................................................... 30 3.2.2. Nghiên cứu cấu trúc ...................................................................................... 31 3.2.2.1. Phổ hồng ngoại ........................................................................................ 31 3.2.2.2. Phổ 1H-NMR ........................................................................................... 32 3.3. Tổng hợp 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio) acetohydrazide (QH) ..................................................................................... 33 3.3.1. Cơ chế phản ứng ........................................................................................... 33 3.3.2. Nghiên cứu cấu trúc ...................................................................................... 34 3.3.2.1. Phổ hồng ngoại ........................................................................................ 34 3.3.2.2. Phổ 1H-NMR .......................................................................................... 35 3.4. Tổng hợp N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4 dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) ............................................... 36 3.4.1. Cơ chế phản ứng ........................................................................................... 36 3.4.2. Nghiên cứu cấu trúc ...................................................................................... 37 3.4.2.1. Phổ hồng ngoại ....................................................................................... 37 3.4.2.2. Phổ 1H-NMR ........................................................................................... 38 3.4.2.3. Phổ HR-MS ............................................................................................. 39 iii
  6. 3.5. Tổng hợp các hợp chất N-(5-aryliden-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4- oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide) (QT-2O, QT-3N, QT-4OH và QT-4Cl) ..................................................................................... 40 3.5.1. Cơ chế phản ứng ........................................................................................... 40 3.5.2. Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT-4Cl thông qua phổ hồng ngoại FT-IR .................................................................. 40 3.5.3. Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT-4Cl thông qua phổ hồng ngoại 1H-NMR ............................................................. 42 3.5.4. Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT-4Cl thông qua phổ 13C-NMR ............................................................................... 45 3.5.5. Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT-4Cl thông qua phổ HR-MS .................................................................................. 47 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN ..................................................................................... 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO ..................................................................................... 51 PHỤ LỤC iv
  7. DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Danh sách tác giả đã công bố và các nhóm thế trên vòng .................................. 4 Bảng 1.2: Hoạt tính sinh học của một số hợp chất được kiểm nghiệm .............................. 9 Bảng 1.3: Hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất được kiểm nghiệm ..................... 12 Bảng 1.4: Hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất được kiểm nghiệm ..................... 15 Bảng 2.1: Kết quả tổng hợp một số tính chất vật lý của các dẫn xuất N-(5-aryliden-4- oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2- yl)thio)acetamide) .............................................................................................................. 26 Bảng 3.1: Các tín hiệu trên phổ FT-IR của QT-2O, QT-4Cl, QT-3N và QT-4OH .......... 42 Bảng 3.2: Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của QT-2O, QT-4Cl, QT-3N và QT-4OH ..... 44 Bảng 3.3: Các tín hiệu trên phổ 13C-NMR của QT-2O, QT-4Cl, QT-3N và QT-4OH .... 46 Bảng 3.4: Các tín hiệu trên phổ HR-MS của QT-2O, QT-4Cl, QT-3N và QT-4OH ....... 48 v
  8. DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1: Phổ FT-IR của hợp chất Q .................................................................. 28 Hình 3.2: Phổ 1H-NMR của hợp chất Q.............................................................. 29 Hình 3.3: Phổ FT-IR của hợp chất QE ................................................................ 31 Hình 3.4: Phổ 1H-NMR của hợp chất QE ........................................................... 32 Hình 3.5: Phổ FT-IR của hợp chất QH .............................................................. 34 Hình 3.6: Phổ 1H-NMR của hợp chất QH .......................................................... 35 Hình 3.7: Phổ FT-IR của hợp chất QT ................................................................ 37 Hình 3.8: Phổ 1H-NMR của hợp chất QT ........................................................... 38 Hình 3.9: Phổ HR-MS của hợp chất QT ............................................................. 39 Hình 3.10: Phổ FT-IR của hợp chất QT-4Cl ....................................................... 41 Hình 3.11: Phổ 1H-NMR của hợp chất QT-4Cl .................................................. 43 Hình 3.12: Phổ 13C-NMR của hợp chất QT-2O .................................................. 45 Hình 3.13: Phổ HR-MS của hợp chất QT-3N ..................................................... 47 vi
  9. DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT 13 C–NMR: phổ cộng hưởng từ carbon–13 1 H–NMR: phổ cộng hưởng từ proton FT-IR: phổ hồng ngoại HR-MS: phổ khối lượng phân giải cao DMSO: dimethyl sulfoxide Py: pyridine DMF: Dimethyl formamide vii
  10. LỜI MỞ ĐẦU Trong những năm gần đây, với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật, ngành hoá học nói chung và tổng hợp hữu cơ nói riêng cũng được tạo điều kiện để phát triển. Với sự hỗ trợ của các thiết bị hiện đại, những hợp chất hữu cơ mới, mang nhiều hoạt tính sinh học mạnh không ngừng được tạo ra với hiệu suất cao và một nhánh của ngành tổng hợp hữu cơ này chính là việc tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng. Nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy dị vòng quinazoline có một số hoạt tính sinh học như: chống ung thư, chống sốt rét, chống co giật, …[1-3]. Bên cạnh đó, dị vòng thiazolidine và đặc biệt là dẫn xuất 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one có những hoạt tính nổi trội như: chống các loại ung thư, virus và các loại vi khuẩn [18-22]. Với mong muốn tìm ra được những chất mới thừa hưởng được những hoạt tính sinh học quý báu của hai dị vòng quinazoline và thiazolidine. Chúng tôi đã thực hiện đề tài: TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDINE TỪ HỢP CHẤT 2-MERCAPTO-3-PHENYLQUINAZOLIN- 4(3H)-ONE. Nhiệm vụ của đề tài: ➢ Tổng hợp một số dẫn xuất của N-(5-aryliden-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)- 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide) từ acid anthranilic và phenylisothiocyanate. ➢ Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất đã tổng hợp bằng các phương pháp vật lí hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, phổ khối lượng. 1
  11. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Giới thiệu về hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one và các phương pháp tổng hợp Dị vòng quinazoline (1,3-benzodiazine) là một lớp trong các hợp chất hữu cơ dị vòng thơm sáu cạnh và có chứa hai nguyên tử N ở vị trí 1,3. Hầu hết chúng đều có những hoạt tính sinh học cao với các hoạt tính như chống co giật, kháng khuẩn, kháng ung thư, chống sốt rét [1-3], … Chính vì thế chúng được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu cả về tổng hợp cũng như về hoạt tính sinh học. Trong khuôn khổ đề tài, chúng tôi nghiên cứu dẫn xuất của 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one (Q), hợp chất có công thức cấu tạo như sau: Cấu trúc khung sườn của quinazolin-4(3H)-one đã được các nhà khoa học tổng hợp theo một số hướng chính dưới đây: Hướng 1: Đi từ amine thơm ➢ Năm 2014 V. Alagarsamy và P. Parthiban đã thiết kế quy trình tổng hợp 3- (phenyl)-2-(3-substituted propylthio)-quinazolin-4-(3H)-one trên khung sườn quinazolin-4(3H)-one từ aniline qua phản ứng với CS2, NaOH trong dung môi DMSO sau đó lần lượt tác dụng với (CH3)2SO4 và methyl 2-aminobenzoate [4]. Quá trình phản ứng được mô tả trong Sơ đồ 1.1 dưới đây: 2
  12. Sơ đồ 1.1 ➢ Cũng từ amine và CS2, năm 2016 Dinesh R Godhani cùng các cộng sự đã tổng hợp được hợp chất 3-(4-methoxyphenyl)-2-sulfanylquinazolin-4-one [5] theo Sơ đồ 1.2: Sơ đồ 1.2 ➢ Gần đây (10/2018) Mina Saeedi, Maryam Mohammadi-Khanaposhtani cùng các cộng sự đã thiết kế quy trình tổng hợp như trong Sơ đồ 1.3 dưới đây [6]: Sơ đồ 1.3 3
  13. Hướng 2: Ngoài phương pháp đi từ amine thơm, CS2 và các dẫn xuất khác nhau của acid anthranilic (acid, ester, anhydride) ở trên, phương pháp tổng hợp khung sườn 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one từ dẫn xuất của anthranilic acid và các hợp chất isothiocyanate thế cũng được rất nhiều nhà khoa học quan tâm và nghiên cứu [7-10]. Một số công trình tiêu biểu liên quan đến việc tổng hợp theo hướng này được mô tả dưới đây: Bảng 1.1: Danh sách tác giả đã công bố và các nhóm thế trên vòng Tên tác giả Năm R R1 Allyl Ahmed Mahmoud Alafeefy [7] 2011 I Phenyl Benzyl Suaad M.H. Al-Majidi và Mohammed 2015 H Phenyl G.A. Al-Khuzaie [8] Souad J. Lfta, Nabeel B. Ayram và H 2016 4-chrolophenyl Salah M. Baqer [9] OH Zahra Haghighijoo và cộng sự [10] 2017 H Methyl Hiệu suất của phản ứng tổng hợp này khá cao (từ 80-90%) và thời gian phản ứng được giảm từ 8 giờ xuống 4 giờ khi sử dụng Et3N làm xúc tác. Sau khi tổng hợp thành công hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one, các nhà khoa học tiếp tục thực hiện các phản ứng chuyển hóa nhằm thu được các hợp chất có hoạt tính sinh học cao. 1.2. Một số phản ứng chuyển hóa trên dị vòng 2-mercapto-3-arylquinazolin- 4(3H)-one 4
  14. Các hợp chất 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)-one có nhóm SH có thể đóng vai trò tác nhân nucleophile trong các phản ứng hữu cơ. Nhiều tác giả đã thực hiện chuyển hóa theo hướng này nhằm tạo các dẫn xuất mới theo hướng gia tăng hoạt tính sinh học. ➢ Sản phẩm 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)-one (Sơ đồ 1.1) được cho tác dụng với chất nền là Br(CH2)3Br. Sản phẩm S-thế tạo thành tiếp tục được chuyển hóa thành các amine bậc 2 qua phản ứng với các amine bậc nhất RNH2 tương ứng như trong Sơ đồ 1.1a [4]. Sơ đồ 1.1a Tiến hành khảo sát hoạt tính kháng histamin của các sản phẩm 3-12, các tác giả thu được kết quả như sau: các dẫn xuất 2-(3-substituted propylthio)-3-(phenyl) quinazolin-4-(3H)-one này có thể ức chế 66-73% hoạt động của histamin trong đó nổi trội nhất là 7 ức chế được 73,23%. ➢ Theo tài liệu [5], hợp chất 1 được chuyển hoá thành ester khi cho tác dụng với ClCH2COOC2H5, sau đó cho tác dụng với hydrazine tạo hợp chất hydrazide và sau đó được tiếp tục chuyển hóa qua hai bước để tạo ra các dẫn xuất chứa dị vòng thiazolidine như mô tả trong Sơ đồ 1.2a. 5
  15. Sơ đồ 1.2a Khảo sát hoạt tính sinh học các hợp chất từ 16a đến 16j trên các chủng vi khuẩn như E.coli, P.aeruginosa, S.aureus và S.pyogenus đều cho các kết quả rất khả quan. Ví dụ như với chủng khuẩn E.coli thì nồng độ ức chế tối thiểu của các hợp chất 16a, 16c, 16d và 16i dao động từ 62,5-125 g/mL, trong khi đó hợp chất 16e lại thể hiện hoạt tính kháng khuẩn S.aureus, S.pyogenus ở nồng độ lần lượt là 125 và 100 g/mL, những chất còn lại cần nồng độ ức chế tối thiểu dao động từ 200-500g/mL. ➢ Sau khi thu được hợp chất 2 tác giả [6] thực hiện phản ứng thế với halogeno alkyne CHC-CH2Br, sau đó ngưng tụ với hợp chất azide để tạo thành dị vòng 1,2,3- triazole như trong Sơ đồ 1.3. 6
  16. Sơ đồ 1.3 Về hoạt tính sinh học, ngoài tác dụng của dị vòng quinazoline, các hợp chất mới tạo thành được mong muốn có thêm hoạt tính ức chế enzyme α-glucosidase (mục đích làm giảm lượng đường trong máu, ngăn chặn bệnh tiểu đường) từ dị vòng 1,2,3- triazole. Kết quả thử nghiệm cho thấy tất cả các hợp chất đều cho thấy hoạt tính kháng α-glucosidase vượt trội so với Acarbose; riêng hợp chất 18g là hợp chất hoạt động mạnh nhất gấp 6 lần so với Acarbose. Các công trình nghiên cứu ở trên cho thấy phản ứng chuyển hóa ở liên kết S-H rất đa dạng và phong phú, mở ra nhiều hướng đi trong tổng hợp dị vòng có hoạt tính sinh học; trong đó chúng tôi quan tâm tới hướng chuyển qua hợp chất hydrazide – chất trung gian để tạo thành các dị vòng mới từ khung sườn 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one: 7
  17. Sự chuyển hóa nhóm hydrazide đã được một số tác giả thực hiện như sau: ➢ Ashraf A. Khalil và cộng sự đã chuyển hóa hydrazide thành các dị vòng: 1,3,4- dioxazole, thiazolidine-4-one, pyrrolidine-2,5-dione, … như ở Sơ đồ 1.4 dưới đây [11]: 8
  18. Sơ đồ 1.4 Các hoạt tính nổi trội của một số hợp chất từ 19-37 được mô tả dưới bảng sau: Bảng 1.2: Hoạt tính sinh học của một số hợp chất được kiểm nghiệm Hoạt tính kháng Hợp chất I II III IV V VI VII VIII IX 9 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 20 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 22 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 24 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 27 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 29 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 32 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 9
  19. 33 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 35 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 36 ✓ ✓ ✓ 37 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ Chú thích: I: Bệnh bạch cầu (máu trắng), II: Ung thư phổi, III: Ung thư đại tràng, IV: Ung thư thần kinh trung ương, V: U ác tính, VI: Ung thu buồng trứng, VII: Ung thư thận, VIII: Ung thư tuyến tiền liệt, IX: Các dòng tế bào ung thư vú. Kết quả thử nghiệm cho thấy các nhóm hợp chất tổng hợp được có hoạt tính gây độc tế bào ung thư trên nhiều dòng tế bào được thử nghiệm, cụ thể là hợp chất 24 và 35 có tác dụng gây độc tốt với 9 loại tế bào ung thư; ngoài ra các hợp chất như 22, 27, 29, 32, 33 và 37 có tác dụng gây độc đối với 7/9 loại tế bào ung thư được thử nghiệm. ➢ Một dãy các dị vòng đã được Mahmoud. R. Mahmoud và cộng sự tổng hợp theo Sơ đồ chuyển hóa 1.5 như sau [12]: 10
  20. Sơ đồ 1.5 ➢ Suaad M.H. Al-Majidi và cộng sự đã tổng hợp các chất dị vòng theo Sơ đồ 1.6 dưới đây [8]: 11