1. Trang Chủ
  2. Khoa học tự nhiên
  3. Khóa luận tốt nghiệp: Khảo sát sự chuyển hóa của depsidone khi có mặt xúc tác acid Lewis

Khóa luận tốt nghiệp: Khảo sát sự chuyển hóa của depsidone khi có mặt xúc tác acid Lewis

Mục tiêu nghiên cứu của đề tài này nhằm khẳng định ảnh hưởng của xúc tác acid Lewis đến sự chuyển vị của các depsidone protocetraric acid và stictic acid đã xảy ra với các điều kiện nhiệt độ, xúc tác khác nhau. Mời các bạn cùng tham khảo để biết thêm các nội dung chi tiết. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC ------------------------------ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Chuyên ngành: Hóa hữu cơ ĐỀ TÀI KHẢO SÁT SỰ CHUYỂN HÓA CỦA DEPSIDONE KHI CÓ MẶT XÚC TÁC AC

Thể loại Tài liệu miễn phí Khoa học tự nhiên

Số trang 66

Ngày tạo 4/2/2023 8:41:49 PM +00:00

Loại tệp PDF

Kích thước 1.23 M

Tên tệp

Tải Khóa luận tốt nghiệp: Khảo sát sự chuyển hóa của d... (.pdf)

Xem mẫu

  1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC ------------------------------ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Chuyên ngành: Hóa hữu cơ ĐỀ TÀI KHẢO SÁT SỰ CHUYỂN HÓA CỦA DEPSIDONE KHI CÓ MẶT XÚC TÁC ACID LEWIS SVTH: Nguyễn Thảo Phương Uyên GVHD: TS. Dương Thúc Huy THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2017    
  2. LỜI CÁM ƠN Đề tài khóa luận này được thực hiện tại bộ môn Hóa hữu cơ, khoa Hóa, trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh. Trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này, em đã nhận được sự hướng dẫn, giúp đỡ tận tình quý báu cùng những kiến thức chuyên môn và kinh nghiệm bổ ích từ thầy cô và bạn bè. Nhân vì cái sự hướng dẫn nhiệt tình cộng với tinh thần giúp đỡ hết lòng ấy, trong những dòng tâm tư tình cảm đầu tiên của khóa luận, em xin gửi lời tri ân sâu sắc đến: Thầy Dương Thúc Huy, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn em thực hiện luận văn, truyền đạt cho em những kiến thức chuyên môn vững vàng cùng với kiến thức thực tế, là nguồn động viên an ủi to lớn tiếp sức cho em hoàn thành khóa luận trong suốt thời gian qua. Tất cả quý thầy cô trong khoa Hóa Học trường Đại học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh đã truyền đạt, chỉ bảo em những kiến thức cơ bản để em có đủ cơ sở khoa học thực hiện đề tài luận văn này. Các thầy cô ở bộ môn Hóa Hữu Cơ, Khoa Hóa Học trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh, các thầy cô ở bộ môn Hóa Hữu Cơ, khoa Hóa Học trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên Thành Phố Hồ Chí Minh, chị Ngô Thị Tuyết Nhung, bạn Đặng Hữu Toàn, bạn Trần Thị Thuận, các bạn sinh viên K39 thực hiện khóa luận, các bạn K40 làm nghiên cứu khoa học, đã luôn kề vai sát cánh, nhiệt tình cộng tác, giúp đỡ và động viên em trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành tốt khóa luận này. Gia đình là nguồn tiếp sức về mặt tinh thần cũng như vật chất, các Soeur đồng hành, chị em lưu xá và tất cả bạn bè đã luôn dành nhiều tình cảm yêu thương động viên em hoàn thành tốt quá trình học tập và làm luận văn. Em cũng xin cảm ơn đến các thầy cô phản biện đã dành thời gian đọc và đóng góp ý kiến cho bài luận văn này được hoàn thành tốt hơn. Mặc dù đã cố gắng rất nhiều trong quá trình làm luận văn nhưng chắc chắn sẽ không tránh khỏi thiếu sót, kính mong quý thầy cô tận tình chỉ bảo. Em xin chân thành cảm ơn quý thầy cô.     i
  3. DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU DMSO DiMethyl SulfOxide DMF DiMethyl Formamide d Mũi đôi (Doublet) HMBC Tương quan 1H-13C qua 2, 3 nối (Heteronuclear Multiple Bond Coherence) HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High - Performance Liquid Chromatography) HSQC Tương quan 1H-13C qua 1 nối (Heteronuclear Single Quantum Correlation) IC50 Nồng độ ức chế sự phát triển của 50% số tế bào thử nghiệm (Half Maximal Inhibitory Concentration) m Mũi đa (Multiplet) MIC Nồng độ tối thiểu ức chế sự phát triển của tế bào (Minimum Inhibitory Concentration) NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) s Mũi đơn (Singlet) Ppm Part per million UV Tia cực tím (Ultra Violet) s Mũi đơn (Singlet)  Đô ̣ dịch chuyển hóa học (Chemical shift)     ii
  4. DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU  HÌNH ẢNH Hình 1.1 Cấu tạo hóa học một vài hợp chất depsidone. Hình 1.2 Phản ứng ester hóa của physodic acid và 4-O-methylphysodic acid với tác chất diazomethane. Hình 1.3 Phản ứng ester hóa của triacetylvittatolic acid với tác chất diazomethane. Hình 1.4 Phản ứng ester hóa của corynesidone B với tác chất diazomethane. Hình 1.5 Cấu tạo hóa học protocetraric acid. Hình 1.6 Cấu tạo hóa học fumarprotocetraric acid và 9’-O-Methylprotocetraric acid. Hình 1.7 Phản ứng điều chế hydroprotocetraric acid từ protocetraric acid. Hình 1.8 Phản ứng điều chế benzimidazole từ protocetraric acid. Hình 1.9 Phản ứng điều chế phenylhydrazone từ protocetraric acid. Hình 1.10 Phản ứng điều chế thiosemicarbazone từ protocetraric acid. Hình 1.11 Điều chế dẫn xuất ester 9’-O-Monopropionylprotocetraric acid. Hình 1.12 Điều chế các dẫn xuất ester 9’-O-Monomalonylprotocetraric acid. Hình 1.13 Điều chế các dẫn xuất ester của protocetraric acid. Hình 1.14 Điều chế các dẫn xuất ether của protocetraric acid. Hình 2.1 Cấu trúc các sản phẩm trong phản ứng tự chuyển hóa của protocetraric acid Hình 2.2 Kết quả sắc kí bản mỏng trong phản ứng tự chuyển vị vủa protocetraric acid. Hình 2.3 Cấu trúc sản phẩm trong phản ứng tự chuyển hóa của stictic acid. Hình 3.1 Cơ chế đề nghị của sự chuyển hóa protocetraric acid thành parmosidone A. Hình 3.2 Cơ chế đề nghị sự tạo thành sản phẩm PA2. Hình 3.3 Cơ chế đề nghị của sự tạo thành sản phẩm PA48. Hình 3.4 Tương quan HMBC của hợp chất PA48. Hình 3.5 Qúa trình dehydrat hóa của stictic acid để tạo thành sản phẩm SA1. Hình 4.1 Công thức hóa học của các hợp chất đã điều chế được.    
  5.  SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Quy trình tổng hợp protocetraric acid.  BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chếiiimột số chủng nấm, chủng vi khuẩn, dòng tế bào ung thư của protocetraric acid vàiiifumarprotocetraric acid. Bảng 1.2 Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số dòng tế bào ung thư của 9’-O- methylprotocetraric acid. Bảng 2.1 Khảo sát phản ứng của protocetraric acid dung môi DMF (yếu tố thay đổi là thể tích dung môi, lượng xúc tác, nhiệt độ và thời gian phản ứng). Bảng 2.2 Khảo sát phản ứng của stictic acid dung môi DMF (yếu tố thay đổi là thể tích dung môi, lượng xúc tác, nhiệt độ và thời gian phản ứng). Bảng 3.1 Dữ liệu phổ 1H-NMR , 13 C-NMR của protocetraric acid, PA7, PA2, PA48. Bảng 3.2 Dữ liệu phổ 1H-NMR (DMSO- d6) của stictic acid, SA1.    
  6. DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ 1H-NMR của hợp chất PA7. Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR của hợp chất PA2. Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR của hợp chất PA48. Phụ lục 4: Phổ HSQC của hợp chất PA48. Phụ lục 5: Phổ HMBC của hợp chất PA48. Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR của hợp chất SA1. Phụ lục 7: Phổ 13C-NMR của hợp chất SA1.    v
  7. MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU ii DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU iii DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC v MỤC LỤC vi LỜI NÓI ĐẦU 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2 1.1 DEPSIDONE 2 1.1.1 Định nghĩa 2 1.1.2 Phản ứng ester hóa trên depsidone 2 1.2 PROTOCETRARIC ACID VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA NÓ 4 1.2.1 Tổng quát 4 1.2.2 Hoạt tính sinh học của protocetraric acid 4 1.2.3 Các phản ứng đã nghiên cứu trên protocetraric acid 7 1.2.3.1 Phản ứng tổng hợp protocetraric acid 7 1.2.3.2 Phản ứng điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid 10 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 17 2.1 HÓA CHẤT 17 2.2 THIẾT BỊ 17 2.3 PHẢN ỨNG TỰ CHUYỂN HÓA CỦA PROTOCETRARIC ACID. 18 2.3.1 Phương trình phản ứng 18 2.3.2 Cách tiến hành 18 2.3.3 Kết quả 19 2.4 PHẢN ỨNG TỰ CHUYỂN HÓA CỦA STICTIC ACID 19 2.4.1 Phương trình phản ứng 19 2.4.2 Cách tiến hành 20 2.4.3 Kết quả 20 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 22 3.1 SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG KHẢO SÁT PROTOCETRARIC ACID 22 3.1.1 Cấu trúc hóa học của sản phẩm PA7 22     vi
  8. 3.1.2.1 Cơ chế phản ứng 22 3.1.1.2 Biện luận cấu trúc hóa học sản phẩm PA7 23 3.1.2 Cấu trúc hóa học của PA2 23 3.1.2.1 Cơ chế phản ứng 23 3.1.2.2 Biện luận cấu trúc hóa học sản phẩm PA2 23 3.1.3 Cấu trúc hóa học của sản phẩm PA48 24 3.1.3.1 Cơ chế phản ứng 26 3.1.3.2 Biện luận cấu trúc hóa học của sản phẩm PA48 26 3.2 SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG KHẢO SÁT SỰ CHUYỂN VỊ STICTIC 27 ACID 3.2.1 Cấu trúc hóa học của sản phẩm SA1 3.2.1.1 Cơ chế phản ứng 27 3.2.1.2 Biện luận cấu trúc hóa học của sản phẩm SA1 27 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 29 4.1 KẾT LUẬN 29 4.2 ĐỀ XUẤT 29 TÀI LIỆU THAM KHẢO 30 PHỤ LỤC 33     vii
  9. LỜI NÓI ĐẦU Những năm gần đây các hợp chất depsidone được quan tâm nghiên cứu vì những hoạt tính sinh học hấp dẫn như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, chống oxy hóa, ức chế enzym estrogen, ngăn cản sự phân bào… mở ra những triển vọng trong việc điều chế các hợp chất dẫn xuất phục vụ cho y học như điều trị ung thư, đái tháo đường và các bệnh mãn tính liên quan đến ức chế enzyme. Quá trình nghiên cứu loài địa y Parmotrema tsavoense cho thấy protocetraric acid là một thành phần chính của loài địa y này (Dương T.H. et al, 2015). Trong đề tài khóa luận tốt nghiệp của Sinh viên Ngo T. T. N. 2016, chúng tôi nhận thấy có sự chuyển vị của depsidone protocetraric acid dưới ảnh hưởng của xúc tác acid Lewis. Để khảo sát cụ thể hơn về quá trình chuyển vị này, chúng tôi thực hiện đề tài nhằm khẳng định ảnh hưởng của xúc tác acid Lewis đến sự chuyển vị của các depsidone protocetraric acid và stictic acid đã xảy ra với các điều kiện nhiệt độ, xúc tác khác nhau. 1
  10. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 DEPSIDONE 1.1.1 Định nghĩa Depsidone là những dẫn xuất phenol, với khung sườn gồm hai phân tử phenol được liên kết nhau qua một nối ester và một nối ether (Hình 1.1). Corynesidone Physodic acid Stictic acid Hình 1.1 Cấu tạo hóa học một vài hợp chất depsidone. Các nghiên cứu về hoạt tính sinh học của depsidone cho thấy depsidone từ địa y có khả năng ngăn tia UV [7, 21], tiêu diệt hàng loạt tế bào ung thư ác tính [20]. Một số depsidone có hoạt tính chống oxy hóa [7, 9]. Những nghiên cứu mới cho thấy một số depsidone có khả năng ngăn cản quá trình phân bào, cùng với các hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và ức chế enzyme estrogen [3, 5, 13, 19]. 1.1.2 Phản ứng ester hóa trên depsidone Một số hợp chất depsidone có nhóm chức carboxylic acid. Nhóm chức này có thể được biến đổi thành nhóm chức ester, thực hiện bằng cách cho tác dụng với các tác chất thân hạch như diazomethane trong dung môi ether hoặc iodomethane trong môi trường kiềm. Năm 1996, Chicita F. Culberson [6] thực hiện phản ứng tạo các dẫn xuất ester của physodic acid và 4-O-methylphysodic acid với tác chất diazomethane trong dung môi ether ở nhiệt độ 0–5°C (Hình 1.2). Đến năm 1975, Teruhisa Hirayama và các cộng sự người Nhật [10] đã điều chế dẫn xuất methyl ester của triacetylvittatolic acid cũng sử dụng tác chất diazomethane trong dung môi ether (Hình 1.3). Năm 2009, Porntep Chomcheon và các cộng sự [5] đã điều chế dẫn xuất methyl 2
  11. ester của corynesidone B, sử dụng tác chất là iodomethane (Hình 1.4). O C5H11 O C5H11 O O O CH2N2/ ether O OH HO OH HO O Làm lạnh O C5H 11 O C5H 11 O HO H 3CO Physodic acid Hiê ̣u suấ t: 70% (101 mg) (73 mg) O C5H11 O C5H11 O O O CH2N2/ ether O OH H 3CO OH H 3CO O Làm lạnh O C5H 11 O C5H 11 O HO H 3CO 4-O-methylphysodic acid Hiê ̣u suấ t: 63% (14.7 mg) (9.6 mg) Hình 1.2 Phản ứng ester hóa của physodic acid và 4-O-methylphysodic acid với tác chất diazomethane. C3H7 O C3H7 O C C OAc CH 2 O CH2N2/ ether OAc CH 2 O O O Làm lạnh OAc AcO OAc AcO O O C5H 11 O C5H 11 O HO H 3CO Triacetylvittatolic acid Bài báo không nêu hiê ̣u suấ t Hình 1.3 Phản ứng ester hóa của triacetylvittatolic acid với tác chất diazomethane. 3
  12. O CH3I (0.3 mL) O DMF (1 mL) H 3CO HO O CH3 O CH3 K2CO3 (20 mg) O O OCH 3 OH O O OH Khuấ y từ ởnhiê ̣t đô ̣ phòng OCH 3 OH trong 20 giờ OCH 3 Hiê ̣u suấ t: 75% Corynesidone B (17.5 mg) (20 mg) Hình 1.4 Phản ứng ester hóa của corynesidone B với tác chất diazomethane. 1.2 PROTOCETRARIC ACID VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1.1.3 Tổng quát Protocetraric acid (Hình 1.5), với tên khoa học 4-formyl-3,8-dihydroxy-9- hydroxymethyl-1,6-dimethyl-11-oxo-11H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepin-7-carboxylic acid, là chất bột màu trắng đục, tan kém trong methanol, acetone, chloroform, …, tan nhiều hơn trong dimethyl sulfoxide. Hình 1.5 Cấu tạo hóa học protocetraric acid. Protocetraric acid được tìm thấy nhiều trong nhiều loài địa y khác nhau như địa y Parmotrema (Parmotrema dilatatum, Parmotrema lichenxanthonicum, Parmotrema sphaerospora [11],…), Parmelia (Parmelia caperata, Parmelia conspresa [17],…), Ramalina (Ramalina sp [11],…), Cladonia (Cladonia ochrochloral [3],…),… 1.1.4 Hoạt tính sinh học của protocetraric acid Protocetraric acid đã được thử nghiệm hoạt tính sinh học trên nhiều loại nấm, vi khuẩn, cũng như độc tính tế bào đối với nhiều loại ung thư khác nhau, kết quả được trình bày trong Bảng 1.1, dưới liều MIC (μg/mL). Hợp chất có liều MIC càng nhỏ, 4
  13. hợp chất có hoạt tính càng mạnh. Kết quả Bảng 1.1 cho thấy protocetraric acid có khả năng kháng 6 dòng nấm (Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Cryprococcus var. difluens, Fusarium oxysporum, Mucor mucedo và Paecilomyces variotii), 6 dòng vi khuẩn khác nhau (B. cereaus, B. subtilis, M. tuberculosis, P. vulgaris, S. lutea và S. aureus) và không ức chế được 3 dòng tế bào ung thư (Ehrlich carcinoma, Ehrlich sarcoma và Yoshina sarcoma). Fumarprotocetraric acid (Hình 1.6), một hợp chất được cô lập nhiều từ địa y, đồng thời cũng là dẫn xuất 9’-monofumarylprotocetraric acid, đã được kiểm tra hoạt tính sinh học trên nhiều dòng vi khuẩn, nấm khác nhau [16]. Kết quả được trình bày trong Bảng 1.1 cho thấy fumarprotocetraric acid có khả năng kháng 7 chủng vi khuẩn (Aeromonas hydrophila, Bacillus cereaus, Bacillus subtilis, Listeriamono cytogenes, Proteus vulgaris, Staphylococcus aureus và Streptococcus faecalis) và 2 dòng nấm (Candida albicans và Candida glabrata). Trong khi đó, protocetraric acid không có khả năng ức chế dòng vi khuẩn Streptococcus faecalis. Điều này cho thấy các dẫn xuất của protocetraric acid có tiềm năng hoạt tính sinh học cao. H COOH CH3 O CH3 O O CH2 O H O CH2OCH3 O HO OH HO OH O O CHO CHO H3C COOH H3C COOH Fumarprotocetraric acid 9’-O-methylprotocetraric acid Hình 1.6 Cấu tạo hóa học fumarprotocetraric acid và 9’-O-methylprotocetraric acid. 5
  14. Bảng 1.1 Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số chủng nấm, chủng vi khuẩn, dòng tế bào ung thư của protocetraric acid và fumarprotocetraric acid. Tên chủng nấm, chủng vi khuẩn, dòng tế Protocetraric acid Fumarprotocetraric acid bào ung thư MIC (μg/mL) MIC (μg/mL) Nấm[17,20,24] Aspergillus flavus Không có hoạt tính * Aspergillus fumigatus 500 * Candida albicans 18.7 18.7 Candida glabrata * 18.7 Cryprococcus var. difluens 53.1 * Fusarium oxysporum 500 * Mucor mucedo 500 * Paecilomyces variotii 500 * Penicillium purpurescens Không có hoạt tính * Penicillium verrucosum Không có hoạt tính * Trichoderma harsianum Không có hoạt tính * Vi khuẩn[11,20,24] Aeromonas hydrophila * 150.0 Bacillus cereaus 85.5 4.6 Bacillus subtilis 740.7 4.6 Esherichia coli Không có hoạt tính * Klebsiella pneumonia Không có hoạt tính * Listeria monocytogenes * 4.6 Micrococcus luteus Không có hoạt tính * Mycobacterium tuberculosis 125.0 * Proteus vulgaris 23.4 37.5 Sarcina lutea 196.0 * Staphylococcus aureus 60.7 37.5 Streptococcus faecalis Không có hoạt tính 150.0 [16] Bệnh ung thư Ehrlich carcinoma Không có hoạt tính * Ehrlich sarcoma Không có hoạt tính * Yoshida sarcoma Không có hoạt tính * (*) Không thử nghiệm 6
  15. Năm 2004, Carine Bezivin và các cộng sự đã cô lập dẫn xuất 9’-O- methylprotocetraric acid (Hình 1.6) từ địa y Cladonia convoluta và đã kiểm tra hoạt tính sinh học của hợp chất này với 6 dòng tế bào ung thư khác nhau [3], kết quả được trình bày ở liều IC50 (μg/mL) (Bảng 1.2). Bảng 1.2 Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số dòng tế bào ung thư của 9’-O- methylprotocetraric acid. Dòng tế bào ung thư IC50 Hoạt tính (μg/mL) Murine lympholytic leukaemia >100 Không có hoạt tính Murine Lewis lung carcinoma >100 Không có hoạt tính Human chronic myelogenous leukaemia >100 Không có hoạt tính Human brain metastasis of a prostate carcinoma >100 Không có hoạt tính Human breast adenocarcinoma >100 Không có hoạt tính Human glioblastoma >100 Không có hoạt tính 1.1.5 Các phản ứng đã nghiên cứu trên protocetraric acid 1.2.3.1 Phản ứng tổng hợp protocetraric acid Năm 1981, Tony Sala và Melvyn V. Sargent [22] đã đề nghị quy trình tổng hợp protocetraric acid đi từ methyl 2,4-dihydroxy-3,6-dimethylbenzoate qua 13 giai đoạn (Sơ đồ 1.1). 7
  16. PhCH2I (3.3 g) CH3 K2CO3 (2.6 g) COOCH 3 CH3COCH3 (75 ml) COOCH 3 PhH2CO OH Khuấ y từ trong vòng 15 HO OH CH3 giờ kế t hơ ̣p đuổ i kh̉ ́ N2 CH3 (CH3)2SO4 K2CO3 CH3 Ethyl acetate ( 200 ml) CH3COCH3 COOCH 3 HCl ( 2 gio ̣t) Pd/C ( 0.5 g) CH3 HO OCH 3 COOCH 3 CH3 PhH2CO OCH 3 1.Hexanmethylenetetramine (4.0 g) CH3 CF3COOH (75 ml), Pd/C (0.5 g) Khuấ y từ kế t hơ ̣p đun nóng trong 25 giờ 2.Đuổ i dung môi 3.H2O (200 ml), khuấ y từ trong 12 giờ 4.Đun nóng trong 15 phút CH3 CH3 K2CO3 (4.0 g) OHC COOCH 3 OHC COOCH 3 PhCH2I (2.6 g) N,N-dimethylformamide (30 ml) PhH2CO OCH 3 HO OCH 3 Khuấ y từ kế t hơ ̣p đuôi kh̉ ́ N2 ở CH3 CH3 nhiê ̣t đô ̣ phòng trong 16 giờ 1. Thêm vào dung dich ̣ 1,3-bisbenzyloxy- 1.Pyridine (80 ml) 2,5-dimethylbenzene ( 11.1 g) pha trong 60 2.(NCH4)2MnO4 ml CH2Cl2 3.Khuấ y từ ởnhiê ̣t 2. Thêm vào từng gio ̣t dung dich ̣ CF3COOH đô ̣ phòng trong 7 giờ (12.5 ml) pha trong 30 ml pyridine ở00C 3.Khuấ y ởnhiê ̣t đô ̣ phòng trong 2 giờ O CH3 CH3 CH 3 HOOC COOCH 3 COOCH 3 PhH2CO OCH 2Ph PhH2CO OCH 3 CH3 PhH 2CO OCH 3 CH3 CH 3 Ethyl acetate (100 ml) HCl (2 gio ̣t) 1.Thêm vào dung dich ̣ K2CO3 Pd/C ( 250 mg) (4.4 g) pha trong 140 ml H2O Khuấ y từ kế t hơ ̣p đuổ i kh̉ ́ H2 2.Thêm vào dung dich ̣ K3[Fe(CN)6] ( 1.1 g) pha trong O 65 ml H2O CH3 CH3 O 3. Khuấ y từ trong 1 giờ CH 3 CH 3 O COOCH 3 4. axit hóa bằng HCl loãng HO OCH3 HO OH O CH3 HO OCH 3 vadchiết bằng ethyl acetate CH3 H 3C COOCH 3 CH 3 Sơ đồ 1.1 Quy trình tổng hợp protocetraric acid. 8
  17. CH3 O CH3I CH3 O K2CO3 O CH 3 O CH 3 N,N-dimethylformamide OCH3 H 3CO OCH3 HO O O CH3 CH3 H 3C COOCH 3 H 3C COOCH 3 1.CCl4 (100 ml) 2.Đun hoàn lưu kế t hơ ̣p nhỏtừ từ Br2 3.Tiế p tu ̣c đun hoàn lưu trong 5 phút 4.Sản phẩ m thô đem hòa tan trong dung dich ̣ dioxan 5.Đun hoàn lưu trong 4 giờ 1.CH2Cl2 (40 ml) 2.BCl3 ( 2.6 g) CH3 O 3.Khuấ y từ trong 4.5 giờ 4.Sả n phẩ m thô đem hòa tan trong CH3 O O CH 2OH dung dicḥ dioxan O CH 2OH 5.Đun hoàn lưu trong 4 giờ H 3CO OH O H 3CO OCH3 O CH2OH H 3C COOCH 3 CH2OH H 3C COOCH 3 1.CH3C6H4SO3H ( 5.0 mg) 2,2-dimethoxypropane (250mg) N,N-dimethylformamide ( 8ml) 2.Đểyên trong 70 giờ 3.Thêm 2,2-dimethylpropane (140 mg) 4.Sả n phẩ m thô đem hòa tan trong 20 ml dung dicḥ CH2Cl2 5.Cho vào mô ̣t hổn hơ ̣p pyridinium chlorochromate (400mg) và CH3COONa (400 mg)pha trong 20 ml CH2Cl2 6.Khuấ y từ trong 4 giờ CH3 O CH3 O O O CH3COOH 50% (16 ml) O CH 2OH Khuấ y từ ở500C trong 24 giờ H 3CO O H 3CO OH O O CHO CHO H 3C COOCH 3 H 3C COOCH 3 1.LiI ( 300mg) Hexamethylphosphoric triamide (3 ml) 2.Khuấ y từ kế t hơ ̣p đuổ i kh̉ 0 ́ N2 ở80 C trong 20 giờ CH3 O O CH 2OH HO OH O CHO H 3C COOH Sơ đồ 1.1 Quy trình tổng hợp protocetraric acid (tiếp theo). 9
  18. 1.2.3.2 Phản ứng điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid a/ Năm 1933, Yasuhiko Asahina và Tyo-Taro Tukamo [2] đã thực hiện phản ứng hydrogen hóa xúc tác Pd/C để điều chế hydroprotocetraric acid từ protocetraric acid (Hình 1.7). Sản phẩm thu được đều được đo nhiệt độ nóng chảy và xác định cấu trúc hóa học bằng phương pháp phân tích nguyên tố và các phản ứng định tính nhóm định chức. b/ Năm 1952, Josef Klosa [12] đã điều chế một số dẫn xuất benzimidazole, phenylhydrazone của protocetraric acid. Sản phẩm thu được đều được đo nhiệt độ nóng chảy và xác định cấu trúc hóa học bằng phương pháp phân tích nguyên tố và các phản ứng định tính nhóm định chức. Các dẫn xuất benzimidazole được điều chế bằng cách đun protocetraric acid với tác chất o-aminoaniline (Hình 1.8). Các dẫn xuất phenylhydrazone của protocetraric acid được điều chế bằng cách đun hoàn lưu protocetraric acid (hoặc các dẫn xuất 9’-O-alkylprotocetraric acid) với phenylhydrazine trong dung môi benzene trong 6 giờ (Hình 1.9). Các dẫn xuất thiosemicarbazone cũng được điều chế bằng cách đun hoàn lưu protocetraric acid (hoặc các dẫn xuất 9’-O-alkylprotocetraric acid), thiosemicarbazide trong dung môi nitrobenzene trong 3 giờ (Hình 1.10). c/ Josef Klosa [12] đã điều chế dẫn xuất ester hóa trên nhóm chức alcol nhất cấp của protocetraric acid là dẫn xuất monopropionyl hóa (Hình 1.11). Năm 1977, Myles F. Keogh [15] tiếp tục điều chế dẫn xuất monomalonyl hóa (Hình 1.12). Năm 2016, Ngô Thi ̣ Tuyế t Nhung cũng đảđiều chế các dẫn xuất ester của protocetraric acid với một số acid đơn chức như benzoic acid, gyrophoric acid, trans- cinnamic acid và một số dẫn xuất của nó là trans-4-methylcinnamic acid, (E)-- methylcinnamic acid, trans-4-methoxycinnamic acid, trans-4-nitrocinnamic acid (Hình 1.13). 10
  19. CH3COOH (100 mL) H2, Pd/C (0.5 g) Khuấ y đế n khi H2 baỏhòa Protocetraric acid Hydroprotocetraric acid (0.5 g) (0.4 g) Hiêu suấ t: 87% Hình 1.7 Phản ứng điều chế hydroprotocetraric acid từ protocetraric acid. o-C6H4(NH2)2 (0.3 g) C6H5NO2 ( 35 mL) Đun hoàn lưu Protocetraric acid (0.5 g) Bài báo không nêu hiệu suất o-C6H4(NH2)2 (0.3 g) CH3COOH (30 mL) Đun hoàn lưu trong 2 giơ Protocetraric acid (0.5 g) Bài báo không nêu hiêu suấ t o-C6H4(NH2)2 (0.3 g) EtOH (50 mL) C6H5NO2 (1.0 mL) Đun hoàn lưu Protocetraric acid (0.5 g) Bài báo không nêu hiêu suấ t Hình 1.8 Phản ứng điều chế benzimidazole từ protocetraric acid. 11
  20. C6H6 (60 mL) C6H5-NH-NH2 (1.0 g) Đun hoàn lưu trong 6 giơ Bài báo không nêu hiêu ̣ suấ t Protocetraric acid Hình 1.9 Phản ứng điều chế phenylhydrazone từ protocetraric acid. C6H5-NO2 Đun nhe ̣ Protocetraric acid Bài báo không nêu hiêu suấ t Hình 1.10 Phản ứng điều chế thiosemicarbazone từ protocetraric acid. CH3CH2COOH (40 mL) Đun sôi trong 1 giơ Protocetraric acid 9’-O-Monopropionylprotocetraric acid (0.5 g) Bài báo không nêu hiêu suấ t Hình 1.11 Điều chế dẫn xuất ester 9’-O-Monopropionylprotocetraric acid. 12
nguon tai.lieu . vn
Thạc sĩ - Tiến sĩ - Cao học Công nghệ thông tin Kinh tế - Thương mại Tài chính - Ngân hàng Kiến trúc - Xây dựng Điện-Điện tử-Viễn thông Cơ khí - Chế tạo máy Công nghệ - Môi trường Báo cáo khoa học Quản trị kinh doanh Khoa học xã hội Khoa học tự nhiên Nông - Lâm - Ngư Y khoa - Dược