- Trang Chủ
- Sức khỏe trẻ em
- Nhân một trường hợp giảm nặng bạch cầu hạt trung tính do đột biến gen ELANE 2 tại Bệnh viện Nhi Trung ương
Xem mẫu
- tạp chí nhi khoa 2017, 10, 2
NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP GIẢM NẶNG BẠCH CẦU HẠT
TRUNG TÍNH DO ĐỘT BIẾN GEN ELANE 2 TẠI
BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG
Trần Thị Thắm1, Vũ Văn Quang1, Lê Thị Minh Hương2,
Phan Hữu Phúc2, Nguyễn Thanh Bình2, Taizo Wada3
1. Trường Đại học Y Dược Hải Phòng; 2. Bệnh viện Nhi Trung ương
3. Đại học Kanazawa- Nhật Bản
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Giảm nặng bạch cầu hạt trung tính (BCHTT) do đột biến gen là một dạng suy
giảm miễn dịch bẩm sinh đặc trưng bởi giảm số lượng bạch cầu hạt trung tính máu ngoại vi kéo
dài trên 3 tháng. Biểu hiện lâm sàng là những đợt nhiễm trùng nặng tái diễn và có nguy cơ trở
thành bạch cầu cấp. Có nhiều gen đột biến có thể gây giảm bạch cầu hạt trung tính, trong đó đột
biến gen ELANE 2 chiếm tỷ lệ cao nhất khoảng 60%. Mục tiêu: Mô tả ca bệnh giảm nặng BCHTT
do đột biến gen ELANE. Đối tượng và phương pháp: Mô tả ca bệnh. Trẻ nam, 7 tháng tuổi, giảm
bạch cầu hạt trung tính từ lúc sơ sinh kèm theo nhiễm trùng tái diễn nhiều lần. Trẻ được phân
tích gen và đã phát hiện đột biến điểm tại exon 3 của gen ELANE 2, tại vị trí c.301 G được thay
thế bằng A dẫn đến valin được thay thế bằng metrophan (p.Val101Met). Đây là đột biến đã được
chứng minh gây giảm bạch cầu hạt trung tính bẩm sinh. Kết luận: Nghiên cứu cung cấp thêm
bằng chứng về vai trò của gen ELANE 2 gây giảm nặng bạch cầu hạt trung tính. Từ khóa: Giảm
nặng bạch cầu hạt trung tính, gen ELANE2, nhiễm trùng tái diễn.
ABSTRACT
SEVERE CONGENITAL NEUTROPENIA CAUSED BY ELANE 2 MUTATION AT VIETNAM
NATIONAL CHILDREN’S HOSPITAL: A CASE REPORT
Tran Thi Tham, Vu Van Quang, Le Thị Minh Huong,
Phan Huu Phuc, Nguyen Thanh Binh, TairoWada
Background: Severe congenital neutropenia (SCN) is a congenital immunodeficiency disease
characterized by low blood neutrophil counts last for at least 3 months. The patient often suffers from
recurrent servere bacterial infections, and increase risk for leukaemia. There are many genes mutatios can
cause neutropenia. However, ELANE 2 is the most commonly mutated gene with a frequency of 60%.
Objectives: To describe a SCN case caused by ELANE 2 mutation. Methods: Case report. Results:
Clinical symptoms of a seven- month- old boy with severe neutropenia and recurrent bacterial
infections were described. In direct DNA sequencing analysis, we found an ELANE 2 gene mutation in
exon 3 (at c.301 location, G replace to A, Valin replace to Metrophan (pVal101Met), which had been
confirmed to cause SCN. Conclusion: Our results indicate further evidence for the role of ELANE in SCN.
Keyword: Severe congenital neutropenia, ELANE 2.
Nhận bài: 15-3-2017; Phản biện: 2-4-2017
Người chịu trách nhiệm chính: Trần Thị Thắm
Địa chỉ: Đại học Y Dược Hải Phòng
64
- phần nghiên cứu
1. Đặt vấn đề xét nghiệm chuyên sâu do đó bệnh nhân hầu hết
bị bỏ sót chẩn đoán và tử vong do nhiễm trùng
Giảm nặng bạch cầu hạt trung tính (BCHTT) nặng. Xuất phát từ thực tế đó chúng tôi mô tả
mạn tính di truyền là một bệnh được đặc trưng một trường hợp giảm nặng bạch cầu hạt trung
bởi tình trạng bạch cầu hạt trung tính ở máu ngoại tính do đột biến gen ELANE với hy vọng với kết
vi dưới 500 BC/mm3, thời gian kéo dài > 3 tháng, quả thu được sẽ góp phần chia sẻ những thông
nguyên nhân do đột biến gen [1][10]. Bệnh hiếm tin hữu ích cho đồng nghiệp trong tiếp cận chẩn
gặp với tỷ lệ mắc 1/200 000 trẻ sống [5]. Do tình đoán, điều trị các trường hợp giảm nặng bạch cầu
trạng giảm nặng bạch cầu hạt trung tính kéo dài hạt trung tính di truyền ở trẻ em.
dẫn đến trẻ thường xuyên bị nhiễm trùng nặng
với biểu hiện viêm tại các cơ quan khác nhau như 2. Đối tượng và phương pháp nghiên
cứu: Mô tả ca bệnh
hô hấp, da- cơ, tiêu hóa, thần kinh… nặng hơn
là nhiễm khuẩn huyết [8][9]. Chẩn đoán bệnh 3. Trình bày ca bệnh
dựa vào tiền sử, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Trẻ nam, 7 tháng tuổi, mã số bệnh án… nhập
huyết học và phân tích gen. Nhiều nghiên cứu Bệnh viện Nhi trung ương vì sốt cao và viêm tẩy
trên thế giới đã xác định được vai trò của đột biến cẳng, mu bàn chân phải.
các gen liên quan tới giảm BCHTT như: ELANE2, * Khám lâm sàng: Trẻ tỉnh, da tái, sốt 400C,
HAX1, GFI1, MAPBPIP, AP3BP1, WAS, trong đó đột viêm tấy lan tỏa vùng cẳng, mu bàn chân phải và
biến gen mã hóa elasetase (ELANE2) có tần suất đã có điểm hoại tử (Hình 1). Các cơ quan khác
cao nhất [2][4]. Tại Việt Nam chưa có điều kiện chưa phát hiện dấu hiệu bất thường.
Hình 1 . Tổn thương hoại tử vùng cẳng mu chân P khi vào viện
65
- tạp chí nhi khoa 2017, 10, 2
* Tiền sử: * Kết quả một số xét nghiệm:
- Tiền sử mẹ bệnh nhân đã bị 2 lần thai lưu lúc - Cấy mủ: tụ cầu vàng nhạy cảm với vancomycine
7 tuần và 19 tuần tuổi thai. Khi mang thai trẻ (lần - Cấy máu: kết quả 3 lần âm tính.
3), bà mẹ phải dùng antiphospholipid điều trị giữ
- Kết quả XN HIV, HBsAg, anti HCV, EBV, CMV:
thai.
- Tiền sử bản thân: Trẻ là con thứ nhất, mổ đẻ, âm tính.
cân nặng 3500gram. Trong giai đoạn tuổi sơ sinh - Tủy đồ: số lượng tế bào tủy bình thường,
trẻ đã được phát hiện tình trạng giảm bạch cầu giảm tế bào dòng bạch cầu hạt và không có tế
hạt trung tính và được chẩn đoán là rối loạn sinh bào ác tính.
tủy nhưng không sử dụng thuốc điều trị đặc hiệu - IgM: 1,25g/l; IgA: 0,2 g/l; IgG: 7,5g/l (trong
gì ngoài kháng sinh. Tình trạng nhiễm trùng tái
giới hạn bình thường).
diễn nhiều lần với các đợt viêm loét phần mềm
sau tai phải lúc 2 tháng tuổi, viêm tai giữa cấp hai - CTM: BC: Bạch cầu hạt trung tính giảm ở mức
bên lúc 3 tháng tuổi… Cùng với các đợt nhiễm độ nặng. Sau dùng leukocim số lượng bạch cầu
trùng, trẻ có giảm nặng bạch cầu hạt trung tính. đa nhân trung tính tăng lên. (bảng 1)
Bảng 1. Thay đổi một số chỉ số bạch cầu máu ngoại vi của bệnh nhân
Tổng số bạch cầu Bạch cầu đa nhân Bạch cầu lympho Bạch cầu mono
Tuổi (tháng)
(G/l) trung tính (G/l) (G/l) (G/l)
Sơ sinh 12,73 0,26 11,58 0,89
2 tháng 14,32 1,72 10,31 2,29
3 tháng 10,49 0,32 8,6 1,57
Lần 1 8,74 0,087 6,99 1,66
Lần 2 4,05 0,02 2,77 1,26
Lần 3 7,0 0,62 3,55 2,83
Lần 4 10,36 0,72 6,33 3,31
7 tháng
Lần 5 12,41 1,18 6,97 4,26
Lần 6* 12,5 3 5,95 3,55
Lần 7 11,8 3,4 5,24 3,16
Lần 8 15,4 5,4 7,55 2,45
* Xét nghiệm máu từ lần 6: sau khi bệnh nhân tính nặng do đột biến gen ELANE 2.
được dùng kích bạch cầu. * Điều trị và quản lý: Kháng sinh chống nhiễm
- Định lượng kháng thể kháng bạch cầu hạt: trùng và leukocim kích bạch cầu.
tại Labo của khoa Nhi - Trường đại học Kanazawa,
Nhật Bản bằng phương pháp miễn dịch huỳnh 4. Bàn luận
quang gián tiếp dùng máy phân tích dòng chảy Giảm bạch cầu hạt trung trung tính bẩm sinh di
tế bào - flow cytometry. Kết quả: không tìm thấy truyền là một rối loạn tạo tế bào tủy do giảm sự biệt
kháng thể kháng bạch cầu hạt. hóa và trưởng thành ở giai đoạn tiền tủy bào. Triệu
- Phân tích gen tại Labo của khoa Nhi - đại học chứng lâm sàng của bệnh chủ yếu là nhiễm trùng
Kanazawa, Nhật Bản: phát hiện đột biến điểm tại như viêm phổi, viêm tai giữa, viêm lợi, viêm quanh
exon số 3, vị trí nucleotid số 301 G được thay thế răng hay nặng hơn là nhiễm trùng huyết, có thể tử
bằng A dẫn đến acid amin 101 valin được thay vong do sốc nhiễm trùng. Giảm bạch cầu hạt trung
bằng metrophan. tính là khi số lượng bạch cầu hạt trung tính máu
Chẩn đoán xác định: Giảm bạch cầu hạt trung ngoại vi giảm dưới 1500 BC/mm3. Theo số lượng,
66
- phần nghiên cứu
giảm bạch cầu hạt trung tính được chia làm 4 mức trí khác nhau trên các exon khác nhau có thể gây
độ: giảm nhẹ, (từ 1000 - 1500 BC/mm3), giảm vừa nên giảm nặng BCHTT theo chu kỳ, mỗi chu kỳ
(500 - 1000 BC/mm3), giảm nặng (< 500 BC/mm3), kéo dài 3 tuần và giảm nặng BCHTT di truyền (hội
giảm rất nặng (< 200 BC/mm3) [8]. Giảm bạch cầu chứng Kostman)[3][6][7][8].
hạt trung tính còn được chia thành 2 loại: giảm bạch Giảm bạch cầu hạt trung tính di truyền ít gặp
cầu hạt trung tính bẩm sinh và mắc phải [1]. (khoảng 1/20 000 trẻ đẻ sống) nên thường bị bỏ
Bệnh nhân của chúng tôi đã có nhiều đợt sót hoặc chẩn đoán nhầm với những bệnh khác.
nhiễm trùng cụ thể bị viêm loét phần mềm sau Theo những nghiên cứu đã được công bố có một
tai lúc 2 tháng tuổi, viêm tai giữa tái diễn từ lúc số các gen đột biến có thể gây nên giảm bạch cầu
3 tháng tuổi. Đợt này vào viện lúc 7 tháng tuổi, hạt trung tính như ELANE2, HAX1, GFI1, MAPB-
trẻ tổn thương nặng với hoại tử mu, cẳng chân PIP, AP3BP1, WAS [2][3][4]. Trong trường hợp này,
và nhiễm trùng huyết. Mặc dù tình trạng nhiễm bệnh nhân bị giảm nặng bạch cầu hạt trung tính
trùng nặng nhưng kết quả xét nghiệm công do đột biến gen ELANE2. Sở dĩ chúng tôi nghĩ tới
thức máu cho thấy số lượng bạch cầu trung tính việc phân tích gen ELANE2 vì đột biến ở gen này
giảm nặng và kéo dài do đó bác sĩ lâm sàng phải chiếm tới 60 % các trường hợp đột biến gây nên
tìm các nguyên nhân gây khác. Các xét nghiệm giảm bạch cầu hạt trung tính [3][4]. Kết quả điều
huyết tủy đồ, định lượng các IgG, IgA, IgM cho trị theo bảng 1 có thể thấy tại một số thời điểm
thấy tình trạng miễn dịch dịch thể, và miễn dịch sau khi dùng leukocim kích bạch cầu đồng thời
tế bào (CD3, CD4, CD8, CD19, NK) trong giới hạn dùng kháng sinh để kiểm soát tình trạng nhiễm
bình thường. Căn cứ vào tiền sử diễn biến bệnh trùng thì bạch cầu hạt trung tính của bệnh nhân
dai dẳng, tình trạng nhiễm trùng tái diễn, nặng tăng lên, thậm chí về mức bình thường.
nề kèm theo kết quả xét nghiệm giảm nặng bạch Như vậy với cách tiếp cận từ tiền sử bệnh kéo
cầu hạt trung tính mạn tính. dài, lâm sàng nhiễm trùng dai dẳng kết hợp với
Bước tiếp cận tiếp theo để chẩn đoán, chúng giảm số lượng bạch cầu trung tính nặng trong
tôi đã định lượng kháng thể kháng bạch cầu các đợt nhiễm trùng đã được loại trừ các bệnh ác
hạt. Xét nghiệm này được tiến hành tại Labo của tính khác, cần định hướng xét nghiệm kháng thể
khoa Nhi – Trường Đại học Kanazawa, Nhật Bản kháng bạch cầu hoặc phân tích gen để có chẩn
bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián đoán xác định cho bệnh nhân.
tiếp dùng máy phân tích dòng chảy tế bào - flow Bệnh nhân này được phát hiện bệnh khá
cytometry. Kết quả: không tìm thấy kháng thể sớm. Trong chiến lược điều trị cho bệnh nhân
kháng bạch cầu hạt. này, chúng tôi dùng kích bạch cầu chỉ là phương
Nguyên nhân giảm bạch cầu hạt trung tính pháp tạm thời bởi nếu dùng quá lâu và kéo dài
bẩm sinh còn có thể do đột biến gen. Trong số thì bệnh nhân có thể trở thành bạch cầu cấp.
các gen đột biến có thể gây giảm nặng bạch cầu Phương pháp tốt nhất với bệnh nhân này vẫn là
hạt trung tính thì gen ELANE 2 chiếm tỷ lệ lớn. Vì ghép tủy. Mặc dù hiện nay, tại khoa Miễn dịch - Dị
vậy bệnh nhân này đã được lấy máu, tách DNA tại ứng - Khớp, Bệnh viện Nhi Trung ương đã ghép
Bệnh viện Nhi Trung ương và gửi DNA đến phân tủy thành công ca bệnh đầu tiên cho bệnh nhân
tích gen tại Đại học Kanazawa, Nhật Bản. Kết quả suy giảm miễn dịch bẩm sinh nặng thể kết hợp,
phân tích gen đã phát hiện bệnh nhân có đột tuy nhiên đối với bệnh nhân này chúng tôi đang
biến điểm tại exon số 3, vị trí nucleotid số 301(G tìm người cho có sự hòa hợp HLA với bệnh nhân
được thay thế bằng A) dẫn đến acid amin 101 để tiến hành ghép tế bào gốc.
valin được thay bằng metrophan. Đột biến điểm 5. Kết luận
này đã được công bố và chứng minh là nguyên
nhân gây nên giảm nặng bạch cầu hạt trung tính Đối với trường hợp bệnh nhân nhiễm trùng tái
ở trẻ em. Gen ELANE2 có 5 exon, đột biến ở các vị diễn kèm giảm nặng bạch cầu hạt trung tính kéo
67
- tạp chí nhi khoa 2017, 10, 2
dài, sau khi loại trừ những nguyên nhân gây bệnh 5. Germeshausen M, Deerberg S, Peter Y,
thường găp như nhiễm trùng nặng, bạch cầu cấp, Reimer C, Kratz CP, Ballmaier M (2013). The
rối loạn sinh tủy… cần nghĩ tới nguyên nhân giảm spectrum of ELANE mutations and their implications
bạch cầu hạt trung tính hiếm gặp hơn theo cơ chế in severe congenital and cyclic neutropenia. Hum
tự miễn hoặc đột biến gen. Từ đó chỉ định các xét
Mutat. 34(6):905–914.
nghiệm phù hợp nhằm xác định chẩn đoán đúng
và điều trị theo nguyên nhân. Trong ca bệnh này 6. Philip S. Rosenberg, Blanche P. Alter, Daniel
đột biến gen ELANE 2 là nguyên nhân gây giảm C. Link and et al. (2008). Neutrophil elastase
nặng bạch cầu hạt trung tính di truyền. mutations and risk of leukaemia in severe
congenital neutropenia. Br J Haematol, 140(2):
Tài liệu tham khảo 210–213.
1. Berliner N, Horwitz M, Loughran TP (2004). 7. Tiraje Celkan, Begüm Şirin Koç (2015).
Congenital and Acquired Neutropenia. ASH Educ Approach to the patient with neutropenia in
Program Book, (1):63-79. childhood. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/
2. David C.Dale, Richard E.Person and et al articles/PMC4629920/. Accessed December 15.
(2000), Mutation in gene encoding neutrophil 8. Walkovich K, Boxer LA (2013). How to
elasetase in congenital and cyclic neutropenia. Approach Neutropenia in Childhood. Pediatr Rev,
Blood, 96(7), 2317-2322. 34(4):173-184.
3. Horwitz MS, Corey SJ, Grimes HL, Tidwell T
9. Van de Vosse E, Verhard EM, Tool AJT, et al
(2013). ELANE Mutations in Cyclic and Severe
(2011). Severe congenital neutropenia in a
Congenital Neutropenia -- Genetics and
multigenerational family with a novel neutrophil
Pathophysiology. Hematol Oncol Clin North Am.
elastase (ELANE)
27(1):19–41.
4. Jun Xia, Audrey Anna Bolyard and et al 10. Vu QV, Wada T, Tran TT, et al (2015).
(2009), Prevalence of mutation in ELANE, GFI1, Severe congenital neutropenia caused by the
HAX1, SBDS, WAS, and G6PC3 in patients with ELANE gene mutation in a Vietnamese boy with
severe congenital neutropenia. Br J Haematol. misdiagnosis of tuberculosis and autoimmune
147 (4): 535-542. neutropenia: a case report. BMC Hematol, 15(1): 2.
68
nguon tai.lieu . vn
