- Trang Chủ
- Y khoa - Dược
- Luận văn tốt nghiệp: Nghiên cứu xác định Ciprofloxacin (CIP) trong một số dược phẩm bằng phương pháp điện hóa - Nguyễn Thu Thủy
Xem mẫu
-
Luận văn tốt nghiệp
Nghiên cứu xác định Ciprofloxacin (CIP) trong một số
dược phẩm bằng phương pháp điện hóa
- L I C M ƠN !
Sau m t th i gian nghiên c u và h c t p tôi đã hoàn thành lu n văn cao h c c a
mình v i đ tài: “ Nghiên c u xác đ nh Ciprofloxacin (CIP) trong m t s dư c
p h m b ng phương pháp đi n hóa ” dư i s hư ng d n ch b o c a PGS. TS
Hoàng Th Tín và các th y cô, anh ch , các b n trong b môn Hóa phân tích.
V i lòng kính tr n g và bi t ơn sâu s c tôi xin chân thành c m ơn PGS. TS
Hoàng Th Tín ngư i đ ã giao đ tài và t n tình ch d n tôi trong quá trình hoàn
thành lu n văn.
Tôi cũng xin g i l i c m ơn chân thành t i các th y cô, anh ch và các b n trong
b môn hóa phân tích, l p cao h c K18 đã t o đi u ki n, giúp đ tôi trong th i gian
th c hi n đ tài.
Trong quá trình th c h i n khóa lu n, tuy đã n l c và c g ng h t s c nhưng
không trách kh i nh ng thi u sót kính mong ý ki n ch b o, phê bình c a quí th y
cô.
Xin chân thành c m ơn!
Hà N i, tháng 11 năm 2009
H c viên
Nguy n Thu Th y
1
- M CL C
M Đ U ---------------------------------------------------------------------------------------4
CHƯƠNG 1 - T NG QUAN---------------------------------------------------------------6
1 .1 Khái quát v h quinolone ---------------------------------------------------------------6
1.2 Tính ch t Ciprofloxacin. -----------------------------------------------------------------8
1.2.1 Đ c đi m và tính ch t v t lí c a CIP---------------------------------------------8
1.2.2 Tính ch t dư c h c -----------------------------------------------------------------8
1.2.2.1 Dư c l c -------------------------------------------------------------------9
1.2.2.2 Dư c đ ng l c ------------------------------------------------------------9
1.2.3 Vai trò và ng d n g c a CIP --------------------------------------------------- 10
1.2.4 S tương tác c a CIP v i các lo i thu c-------------------------------------- 13
1.3 M t s phương pháp xác đ nh h quinolone.---------------------------------------- 14
1.3.1 Phương pháp đi n hóa ----------------------------------------------------------- 15
1.3.2 Phương pháp tr c quang--------------------------------------------------------- 19
1.3.3 Phương pháp s c kí l ng hi u năng cao (HPLC)----------------------------- 20
1.4 ng d ng c a phương pháp đi n hóa trong đ nh lư ng dư c ph m. ------------ 21
1.5 Xác đ nh CIP b ng phương pháp đi n hóa ------------------------------------------ 23
1.5.1 Xác đ nh ciprofloxacin b n g đi n c c r n ------------------------------------ 23
1.5.2 Xác đ nh ciprofloxacin b n g đi n c c gi t th y ngân----------------------- 24
1.5.3 Xác đ nh ciprofloxacin b n g đi n c c ch n l c ion ------------------------- 24
1.6 Xác đ nh CIP b ng phương pháp tr c quang --------------------------------------- 25
TH C NGHI M --------------------------------------------------------------------------- 27
Hóa ch t, d ng c , thi t b . ----------------------------------------------------------------- 27
CHƯƠNG 2 – KH O SÁT CÁC ĐI U KI N XÁC Đ NH CIP ----------------- 30
2 .1 Kh o sát s xu t hi n p eak c a CIP -------------------------------------------------- 30
2.1.1 S xu t h i n peak c a CIP ------------------------------------------------------ 30
2.1.2 Kh o sát các kĩ thu t quét ------------------------------------------------------ 31
2.2 Kh o sát thành ph n n n --------------------------------------------------------------- 34
2.2.1 Kh o sát pH ----------------------------------------------------------------------- 35
2
- 2 .2.2 Kh o sát các lo i đ m pH = 3.8 – 4,0 --------------------------------------- 39
2.2.3 Kh o sát n ng đ c a đ m axetat pH = 3,8--------------------------------- 44
2.3 Kh o sát các thông s máy------------------------------------------------------------- 46
2.3.1 Kh o sát th h p ph ------------------------------------------------------------- 46
2.3.2 Kh o sát th i gian h p ph ------------------------------------------------------ 47
2.3.3 Kh o sát th i gian cân b ng----------------------------------------------------- 49
2.3.4 Kh o sát t c đ khu y ----------------------------------------------------------- 51
2.3.5 Kh o sát biên đ xung ----------------------------------------------------------- 52
2.3.6 Kh o sát t n s -------------------------------------------------------------------- 54
2.3.7 Kh o sát th i gian s c khí------------------------------------------------------- 55
2.3.8 Kh o sát bư c th ---------------------------------------------------------------- 56
2.4 L p đư n g chu n xác đ nh CIP ------------------------------------------------------- 58
2.5 Kh o sát đ l p l i.---------------------------------------------------------------------- 62
CHƯƠNG 3 – K T QU XÁC Đ NH CIP TRONG M U VÀ TH O LU N
3 .1 Xác đ nh CIP trên m u thu c b n g phương pháp đi n hóa------------------------ 64
3.1.1 Phá m u và chu n b m u đo --------------------------------------------------- 64
3.1.2 Xác đ nh CIP trong m u thu c r n SPM -------------------------------------- 65
3.1.3 Xác đ nh CIP trong m u thu c r n Ind ---------------------------------------- 69
3.1.4 Xác đ nh CIP trong m u thu c nh m t ED ---------------------------------- 71
3.2 L p đư n g chu n xác đ nh CIP b ng phương pháp tr c quang ------------------- 74
3.3 Xác đ nh CIP trong m u thu c b ng phương pháp tr c quang-------------------- 77
3.3.1 Xác đ nh CIP trong m u thu c r n SPM -------------------------------------- 78
3.3.2 Xác đ nh CIP trong m u thu c r n Ind ---------------------------------------- 81
3.3.3 Xác đ nh CIP trong m u thu c nh m t ED ---------------------------------- 84
3.4 Ki m ch n g các k t qu xác đ nh CIP b ng hai phương pháp. ------------------- 87
3.5 Hư ng phát tri n c a đ tài ------------------------------------------------------------ 88
K T LU N ---------------------------------------------------------------------------------- 89
Tài li u tham kh o --------------------------------------------------------------------------- 90
3
- M ĐU
Ra đ i t nh ng năm 1970, là phương pháp có đ nh y cao, đ nh lư ng đư c
n ng đ các ch t trong kho ng t 10-7 – 10-8 M phương pháp đi n h óa hòa tan xác
đ nh đư c r t nhi u các kim lo i và đ c b i t có th xác đ nh cùng lúc nhi u ch t m à
không ph i ti n hành tách hay che. Trong các phương pháp đi n hóa hòa tan,
phương pháp von-ampe hòa tan có đ nh y cao, kĩ thu t phân tích không quá ph c
t p, máy móc thi t b ph bi n trong các phòng thí nghi m l i không quá đ t ti n,
có đ l p và đ chính xác cao. M t trong nh n g n g d ng chính c a phương pháp
này là: phân tích môi trư ng, phân tích lâm sàng, phân tích th c ph m. Đ c bi t là
hư ng n g d ng m i trong phân tích dư c ph m, thu c sinh h c b ng phương pháp
von-ampe hòa tan h p ph . Do s lư ng l n các h p ch t h u cơ g m các ch t sinh
h c, dư c h c đ u có tính ch t ho t đ n g b m t t t nên đây là đi u ki n thu n l i
đ h p ph làm giàu chúng lên b m t các đi n c c. Gi i h n phát hi n r t th p t
10-6 đ n 10-10 M. Quá trình này n g d ng r t thành công trong vi c đ nh lư ng l i
các lo i thu c, dư c ph m t đó m r ng vào vi c xác đ nh các m u sinh h c c a
n gư i, quá trình xét nghi m các m u b nh ph m.
Tính đ n nh ng năm 70 ngư i ta đ ã xác đ nh r t nhi u các lo i dư c ph m khác
nhau ch a nhóm sunfonamide và nitro, các lo i n ày thu c h ơn 10 nhóm khác nhau
đ ã đư c th n g kê [24]. T năm 1998 cho đ n nay r t nhi u các lo i dư c ph m đ ã
phân tích đ ư c b ng phương pháp đi n hóa như các lo i vitamin, thu c kháng sinh,
mocphin, các h thu c β - lactam, quinolone…
Tuy quá trình ng d ng phân tích đ i n hóa vào phân tích thu c và m u sinh h c
đ ã đư c làm nhi u trên th gi i nhưng Vi t Nam v n còn tương đ i m i m , chưa
có nhi u công trình v lĩnh v c n ày, trong lu n văn này chúng tôi ch d ng l i
vi c xác đ nh m t ch t trong thu c kháng sinh và đ nh lư ng trên m t s m u thu c
th t. Có nhi u lo i kháng sinh đ c b i t các ch t thu c h β - lactam1, cefa…. khá
ph b i n song trong lu n văn này chúng tôi ch n ch t n ghiên c u là Ciprofloxacin
(CIP) thu c h q uinolone. Do có cơ ch tác đ ng đ c bi t, Ciprofloxacin không b
4
- đ kháng song song v i các kháng sinh khác không thu c nhóm c ch men gyrase
c a vi khu n. Vì v y, Ciprofloxacin có hi u l c cao ch n g l i nh ng vi khu n
kháng các lo i kháng sinh như aminoglycoside, penicillin, cephalosporin,
tetracycline và các kháng sinh khác. Nó đư c nhi u n gư i dùng như m t lo i thu c
đ u tay, do đó vi c đ nh lư n g l i các lo i thu c ch a h p ch t n ày c a các cơ s
s n xu t khá đa d ng hi n nay là đi u r t c n thi t đ đ m b o s an toàn cũng như
tính kinh t cho ngư i tiêu dùng và s n xu t. Trên cơ s xác đ nh CIP trên m u
thu c b ng phương pháp đi n hóa t đó có th m r ng xác đ nh CIP trong các m u
huy t tương, nư c ti u , máu c a n gư i dùng thu c.
Chính vì nh ng lí do đó mà tôi ch n đ tài nghiên c u c a mình là:
Nghiên c u xác đ nh Ciproflxacin (CIP) trong m t s dư c p h m b ng phương
pháp đi n hóa.
Trong đ tài này, tôi s d ng phương pháp vol – ampe hòa tan h p ph trên đi n
c c gi t th y ngân treo, kĩ thu t quét sóng vuông đ xác đ nh CIP trong n n đ m
axetat pH=4.
5
- CHƯƠNG I - T NG QUAN
1.1 Khái quát v h quinolone[14, 31].
S phát tri n c a các lo i kháng sinh không ng ng phát tri n và đa d n g, trư c
đ ây ngư i ta s s ng Trimethoprim – sulphamethoxazole (TMP - SMX) như m t
“kháng sinh vàng” trong các li u pháp đi u tr thì hi n n ay s p hát tri n c a các
fluoroquinolones hay các quinolone đ ã đư c thay th , và h kháng sinh này luôn
đ ng đ u trong phác đ đi u tr . Fluoroquinolones xu t hi n đ u tiên v i s ra m t
c a norfloxacin vào năm 1984, đã đư c ch ng minh là có đ c tính kháng sinh cao
và t c đ đ i u tr nhanh hơn các lo i kháng sinh khác. M ngư i ta đã th ng kê ra
có 7 lo i fluoroquinolones đư c s d n g nhi u là levofloxacin, ciprofloxacin,
gatifloxacin, lemofloxacin, ofloxacin, norfloxacin và enoxacin trong đó 3 lo i đ u là
ph bi n nh t.
Fluoroquinolones là nhóm thu c đ i u tr h àng đ u cho nh ng b nh nhân b kháng
thu c ch a sulfonamide và TMP cũng như nhóm b nh nhân kháng TMP – SMX.
Ngư i ta nh n th y m t s lo i floroquinolone g n đ ây bao g m norfloxacin,
ciprofloxacin, enoxacin và lomefloxacin có liên h v i m t chu i các ho t đ ng có
gi i h n (liên quan đ n gam – âm, gam – dương c a sinh v t) và có cư n g đ th p
nhưng đ l p l i kh n ăng kháng khu n t nhiên cao. Nói chung chúng có kh năng
ch ng l i các vi khu n n h n thu c v i các lo i β - lactam và aminoglycoside. M t
s lo i floroquinolones m i trong đó có CIP còn ch n g l i đ ư c các vi khu n gam –
dương.
T t c các quinolones đ u ph n n g qua l i đư c v i các h p ch t cation ch a
liên k t c ng hóa tr như cation Al, Mg trong ch t làm gi m đ axit trong d dày
hay các s n ph m ch a Ca, Fe hay Zn. Vi c s d ng đ ng th i các quinolones v i
các h p ch t cation ch a liên k t c ng hóa tr s d n đ n k t qu là ph n ng kh
gây tác đ ng sinh h c đáng k đ n cơ th sinh v t.
V m t đ c tính, ph n n g đư n g ru t,d d ày và h th n kinh trung ương là các
bi u h i n thư ng g p nh t nh ng b nh nhân có ph n ng v i quinolones trong
6
- quá trình đ i u tr . Danh sách đ c p b ng 1 ch ra 12 quinolones đ ã b ng ng s n
xu t và phát tri n do các đ c tính nguy hi m c a chúng.
Năma
Floroquinolones Lí do chính đ g i i h n ho c thu h i
STT
Enoxacin 1985 Gây ki m hãm v i c ytochrome p450
1
Gây các b nh v d ây ch ng, gân và có đ c
P efloxacin 1985 tính quang h c (ngư i b nh có bi u hi n
2
ph n n g v i ánh sáng)…
Có đ c tính quang h c, nh hư ng h th n
Fleroxacin 1990
3
kinh trung ương.
Sitafloxacin 1991 Có đ c tính quang h c.
4
Temafloxacinb 1992 Gây h i ch n g Hemolytic uremic
5
Lomefloxacin 1993 Có đ c tính quang h c
6
BAY_3118b 1993 Có đ c tính quang h c
7
Sparfloxacin 1994 Có đ c tính quang h c.
8
Tosufloxacin 1996 Gây ngh n m ch máu, nh hư ng th n.
9
Gây thương t n cho gan, nh hư n g h th n
Trovafloxacin b 1999
10
kinh trung ương (như đau đ u nh ).
Grepafloxacin b 1999 Ch ng lo n nh p tim, gây bu n nôn.
11
Có đ c tính quang h c, làm gi m đư ng
Clinafloxacinb 1999
12
huy t và ki m hãm cytochrome p450.
a : Năm quy t đ nh ngưng s n xu t và thu h i các quinolones.
b : Ng n g ti p t c phát tri n và thu h i trên th trư ng sau khi ban b .
B ng 1. 12 floroquinolones s d ng lâu dài gây nh hư ng đ c h i đ n con ngư i
đã b ng ng phát tri n và s n xu t.
Có c m gác bu n nôn, b nôn, b tiêu ch y và các ph n ng khác đư ng ru t là
các tri u ch n g ph thư n g th y nh t các b nh nhân dùng quinolones, đ c bi t là
ba lo i Levofloxacin, moxifloxacin và gatifloxacin. Sau đó đ n các ph n n g v n g
đ c th n kinh, đây là d u hi u r t quan tr ng đ phân bi t s ph n ng nh c a h
7
- th n kinh trung ương hay các ph n n g ph i ch m d t vi c d ùng thu c. Các tri u
ch n g nhi m đ c th n kinh này thư n g g p là đau đ u nh , choáng váng, hoa m t,
chóng m t, m t m i h ay m t ng … fleroxacin đư c th nghi m cho th y gây nên
các s nhi m đ c n ày nhi u nh t. Ngoài ra m t s các tác d n g ph khác cũng g p
các lo i quinolones như gây n h hư ng lên h tim m ch c a grepafloxacin (đã b
thu h i), ph n ng v i nh sáng gây ph n ng quang hóa d n đ n s n sinh t bào
gây ung thư – clinafloxacin, fleroxacin, lomefloxacin hay sparfloxacin đ u có đ c
tính quang h c cao, m t s lo i n a như fleroxacin, ciprofloxacin, lomefloxacin,
ofloxacin hay axit nalidixic cũng đư c ch ra là có ph n ng quang hóa gây đ t bi n
và ung thư – vì v y các b nh nhân s d ng quinolones thư ng ph i che và tránh
ti p xúc tr c ti p v i ánh sáng …
1 .2. Tính ch t c a CIP [9]
1 .2.1 Đ c đi m và tính ch t v t lí c a Ciprofloxacin
Tên theo IUPAC: 1-cyclopropyl- 6-fluoro- 4-oxo- 7-piperazin- 1-yl- quinoline- 3-
carboxylic acid
Tên khác: Ciloxan, Cipro, Cipro XR, Cipro XL Ciproxin, Ciproflox hay
Ciprofloxacino.
Công th c hóa h c: C17H18FN3O3
Kh i lư ng phân t : 331,346
D n g hiđroclorat: C17H18FN3O3 . HCl (M = 367,8 )
D n g tinh khi t và hiđroclorat đ u là tinh th có màu vàng nh t.
Th i gian bán h y: 4 gi .
Nhi t đ nóng ch y: 318 – 320oC.
Đ tan: tan nhi u trong nư c, đ c bi t là d ng mu i hiđroclorua.
8
- 1.2.2 Tính ch t dư c h c c a CIP
Nhóm Dư c lý: Thu c tr ký sinh trùng, ch ng nhi m khu n
Tên Bi t dư c : Cinarosip; Cinfax; Cipchem; Cipicin 500mg
D n g bào ch : Dung d ch tiêm truy n; viên bao phim; Dung d ch nh m t-nh
tai; Thu c m tra m t; Viên nén
Thành ph n : Ciprofloxacin hydrochloride
1 .2.2.1 Dư c l c.
Ciprofloxacin là m t ho t ch t m i thu c nhóm quinolone. Ch t n ày c ch men
gyrase (gyrase inhibitors) c a vi khu n.
Ciprofloxacin có ho t tính m nh, di t khu n ph r ng. Nó c n thông tin t nhi m
s c th (v t ch t d i truy n ) c n thi t cho chuy n hóa bình thư ng c a vi khu n. Ði u
n ày làm cho vi khu n b gi m kh n ăng sinh s n m t cách mau chóng.
Do cơ ch tác đ ng đ c hi u này, Ciprofloxacin không b đ kháng song song v i
các kháng sinh khác không thu c nhóm c ch men gyrase. Vì v y, Ciprofloxacin
có hi u l c cao ch ng l i nh ng vi khu n kháng các lo i kháng sinh như
aminoglycoside, penicillin, cephalosporin, tetracycline và các kháng sinh khác.
Trong khi s ph i h p Ciprofloxacin v i kháng sinh h beta-lactam và các
aminoglycosides ch y u t o ra hi u qu b sung và không thay đ i trong đi u ki n
in-vitro, thì trong đi u ki n in-vivo, nó thư n g t o ra hi u qu c ng hư ng (như khi
ph i h p v i azlocillin), đ c bi t trên đ ng v t b gi m b ch c u trung tính.
1 .2.2.2. Dư c đ ng l c
- H p thu: Ciprofloxacin h p thu nhanh và d dàng ng tiêu hoá. Khi có th c ăn
và các thu c ch ng toan, h p thu thu c b ch m l i nhưng không b nh hư ng m t
cách đáng k . Ð kh d ng sinh h c c a Ciprofloxacin kho ng 70-80%.
- Phân b : N n g đ t i đ a trong máu đ t đư c sau khi u ng thu c 60-90 phút.
Ciprofloxacin hi n di n v i n ng đ cao t i nh n g v trí nhi m trùng ch ng h n như
trong các d ch c a cơ th và trong các mô. Th i gian bán h y 3-5 gi .
Sau khi truy n tĩnh m ch, 75% li u đư c dùng s b bài ti t qua nư c ti u và thêm
14% qua phân. Hơn 90% ho t ch t s b b ài ti t trong 24 gi đ u tiên.
9
- Các s li u khác:
Th i gian bán h y trong huy t thanh x p x 4 gi (3-5 gi ).
Th tích phân b ( giai đo n h ng đ nh) x p x 2,8l/kg.
Ð thanh l c th n x p x 5ml/phút kg.
Ð g n k t p rotein x p x 30%.
Thành ph n NaCl dung d ch truy n 900mg/100 ml.
- Chuy n hoá: gan.
- Th i tr : kho n g 40-50% thu c đư c đ ào th i dư i d ng không đ i qua nư c ti u
nh l c c u th n và bài ti t ng th n.
1 .2.3 Vai trò và ng d ng c a CIP
1 .2.3.1 Tác d ng đi u tr b nh lí c a CIP
CIP ch đ nh:
Các b nh nhi m trùng có bi n ch ng và không bi n ch ng gây ra do các b nh
nguyên nh y c m v i ciprofloxacin.
- Các b nh nhi m trùng c a:
. Đư ng hô h p
. Tai gi a (viêm tai gi a) và các xoang (viêm xoang).
. M t.
. Th n và/ho c đư ng ti t ni u, viêm ph n ph .
. b ng (như nhi m trùng đư n g tiêu hóa ho c đư ng m t, viêm phúc m c).
. Da và mô m m.
. Xương kh p.
- Nhi m trùng huy t.
- Nhi m trùng ho c có nguy cơ nhi m trùng (d phòng) trên b nh nhân có h mi n
d ch suy y u (như b nh nhân b suy gi m mi n d ch ho c có tình tr n g gi m b ch
c u ).
- Ch đ nh cho tình tr ng kh nhi m ru t có ch n l c trên b nh nhân suy gi m mi n
d ch (Ciprofloxacin d ng u n g).
10
- Ch n g ch đ nh:
Không đư c dùng Ciprofloxacin trong các trư ng h p quá m n c m v i hóa tr
li u b ng ciprofloxacin ho c các quinolone khác. Không đư c ch đ nh
Ciprofloxacin cho tr em, thi u niên đang tăng trư n g và ph n mang thai ho c
cho con bú, vì không có thông tin nào v tính an toàn c a thu c trên nhóm b nh
nhân này, và vì các th c nghi m trên súc v t cho th y r n g không th lo i tr hoàn
toàn nguy cơ t n thương s n kh p c a nh n g cơ th chưa phát tri n hoàn toàn v
kích thư c.
Th n tr ng lúc dùng :
- Ciprofloxacin ph i dùng m t cách th n tr ng n gư i l n tu i.
- Trong các trư ng h p đ ng kinh ho c có các thương t n th n kinh trung ương
khác (như gi m ngư ng co gi t, ti n căn co gi t, gi m lưu lư ng tu n hoàn não,
thay đ i c u trúc n ão ho c đ t qu ), Ciprofloxacin ch n ên dùng sau khi th y ích l i
c a đi u tr ưu th hơn nguy cơ, vì các b nh nhân này có th b nguy hi m do tác
d ng ph lên th n kinh trung ương.
Cách dùng:
- Ciprofloxacin d n g u ng:
U n g nguyên viên v i m t ít nư c. Thu c đư c u ng không ph thu c vào gi ăn.
N u u ng thu c lúc đói, ho t ch t có th đư c h p th nhanh hơn.
- Ciprofloxacin d n g tiêm, truy n tĩnh m ch:
Cách dùng đư ng tĩnh m ch kho n g 30 phút cho 100 và 200mg hay 60 phút cho
400mg.Dung d ch truy n có th dùng tr c ti p hay sau khi pha v i các lo i d ch
truy n tĩnh m ch khác.
Dung d ch truy n có th tương thích v i các dung d ch sau: dung d ch nư c mu i
sinh lý, dung d ch Ringer và Ringer's lactate, dung d ch glucose 5% và 10%, dung
d ch fructose 10%, dung d ch glucose 5% v i NaCl 0,225% ho c NaCl 0,45%. Khi
d ch truy n Ciprofloxacin đư c pha v i các lo i d ch truy n thích h p , dung d ch
này nên đư c dùng ngay sau khi chu n b xong, vì nh n g lý do v vi sinh h c và s
nh y c m v i ánh sáng.
11
- 1.2.3.2 Tác d ng ph c a CIP
Các tác d ng ph sau đã đư c ghi nh n trong th i gian dùng ciprofloxacin,
nhưng không nh t thi t đ u x y ra m i b nh nhân.
Các tác d n g ph sau đây đã đ ư c th y:
- nh hư ng lên đư ng tiêu hóa:
Bu n nôn, tiêu ch y, nôn, r i lo n tiêu hóa, đau b ng, đ y hơi ho c m t c m giác
ngon mi ng.
N u b tiêu ch y tr m tr n g và kéo dài trong ho c sau đi u tr , ph i đi khám b nh vì
tri u ch ng này có th che khu t b nh tiêu hóa tr m tr ng (viêm đ i tràng gi m c)
c n ph i đ i u tr ngay l p t c. Trong nh ng trư ng h p này, ph i ngưng dùng
Ciprofloxacin và thay th b ng m t tr li u thich h p (như u ng vancomycin 250
mg dùng 4 l n trong 24 gi ). Ch ng ch đ nh dùng thu c kháng nhu đ ng ru t.
- nh hư ng lên h th n kinh:
Chóng m t, nh c đ u , m t m i, m t ng , kích đ n g, run r y. R t h i m : li t ngo i
b iên, vã m hôi, dáng đ i không v n g vàng, co gi t, tr ng thái lo âu, b ác m ng, lú
l n, tr m c m, o giác, m t s trư ng h p có ph n ng tâm th n (th m chí ti n tri n
t i hành vi gây nguy hi m cho b n thân).
Các ph n n g này đôi khi x y ra sau li u Ciprofloxacin đ u tiên. Trong nh ng
trư ng h p này, ph i ngưng dùng Ciprofloxacin ngay l p t c và thông báo cho th y
thu c.
- Ph n n g trên nh n g giác quan:
R t hi m: m t c m giác v mùi, v , r i lo n th l c (như nh ìn đôi, nhìn màu), ù tai,
r i lo n thính l c t m th i, đ c bi t t n s cao.
- Ph n n g quá m n c m:
Các ph n n g này đôi khi x y ra sau li u Ciprofloxacin đ u tiên. Trong nh ng
trư ng h p này, ph i ngưng dùng Ciprofloxacin ngay l p t c và thông báo cho th y
thu c.
Ph n ng da như n i ban, ng a, s t do thu c.
12
- Ph n ng ph n v h ay ki u p h n v (phù m t, phù m ch, phù thanh qu n ; khó th
ti n tri n đ n tình tr ng choáng đe d a tính m n g) có th x y ra, đôi khi sau li u
Ciprofloxacin đ u tiên. Trong nh ng trư n g h p này, ph i ngưng dùng
Ciprofloxacin ngay l p t c và c n ph i đi u tr (đi u tr choáng).
- nh hư ng lên h tim m ch:
R t hi m: nh p tim nhanh, ph n g m t, cơn migrain, ng t.
- nh hư ng khác:
các kh p: r t hi m: khó ch u kh p, c m giác u o i, đau cơ, viêm bao gân, hơi
nh y c m v i ánh sáng, gi m ch c n ăng th n thoáng qua k c suy th n t m th i.
-Mts trư ng h p h i m đã x y ra viêm gân Achill trong th i gian dùng
Ciprofloxacin. Tình tr ng viêm gân Achill có th d n đ n đ t gân. Vì v y, khi có
d u hi u viêm gân Achill (như sưng đau), nên ngưng dùng Ciprofloxacin và đi
khám b nh.
- nh hư ng lên máu và s t o máu:
Tăng b ch c u ưa eosin, gi m t bào b ch c u, ch ng gi m b ch c u h t, thi u máu,
gi m ti u c u; r t hi m: tăng b ch c u , tăng ti u c u, thi u máu tán huy t, bi n đ i
giá tr c a p rothrombin.
- nh hư ng lên các tham s xét nghi m/c n l ng nư c ti u:
- Ph n n g t i ch r t h i m: viêm tĩnh m ch.
1 .2.3.3 B o qu n
B o qu n viên nén, viên nang trong l kín n hi t đ dư i 30 đ C, tránh ánh
sáng c c tím m nh.
Dung d ch Ciprofloxacin hydroclorid trong nư c có pH 1,5 đ n 7,5, gi nhi t
đ phòng có th b n ít nh t trong 14 ngày.
1 .2.4 S tương tác c a CIP v i các lo i thu c.
- Ion s t, sucralfate ho c thu c kháng acid có ch a n hôm, magnesium và calcium
làm gi m s h p thu c a Ciprofloxacin d ng u ng. Vì v y, nên u ng Ciprofloxacin
1-2 gi trư c khi u ng thu c kháng acid ho c t i thi u 4 gi sau khi u ng thu c
13
- kháng acid. S h n ch này không áp d n g cho các thu c kháng acid không có ch a
nhôm hydroxide và magnesium hydroxide (như dùng đư c thu c ch n th th H2).
- Dùng đ n g th i Ciprofloxacin và theophylline có th gây ra s gia tăng ngo i ý
n ng đ theophylline trong huy t thanh. Ði u này có th d n đ n các tác d ng
không mong mu n do theophylline gây ra. N u bu c ph i dùng đ ng th i hai ch
ph m, nên ki m tra n ng đ theophylline trong huy t thanh và nên gi m li u
theophylline m t cách h p lý.
- T các thí nghi m trên súc v t, ngư i ta bi t r ng s ph i h p quinolone (các ch t
c ch men gyrase) li u r t cao v i vài thu c kháng viêm không ph i steroid (ngo i
tr acetylsalicylic acid) có th gây ra co gi t.
Cho đ n nay, nh ng ph n ng như th v n chưa quan sát th y b nh nhân u ng
Ciprofloxacin.
- Trong m t s trư n g h p đ c b i t, ngư i ta v n ghi nh n có s gia tăng thoáng qua
c a creatinine huy t thanh khi dùng đ ng th i Ciprofloxacin và cyclosporin. Vì l
đó, c n ph i thư ng xuyên theo d õi n ng đ creatinine huy t thanh (m i tu n h ai
l n) cho nh ng b nh nhân này.
- Dùng đ ng th i Ciprofloxacin v i warfarin có th làm tăng ho t tính c a warfarin.
- Trong nh ng trư ng h p đ c bi t, dùng đ ng th i Ciprofloxacin v i glibenclamide
có th làm tăng ho t tính c a glibenclamide (h đư ng huy t).
- Probenecid c n tr s bài ti t qua th n c a Ciprofloxacin. Dùng đ n g th i
Ciprofloxacin v i probenecid có th làm tăng n ng đ huy t thanh c a
Ciprofloxacin.
- Metoclopramide làm gia tăng h p thu Ciprofloxacin làm cho th i gian đ t n ng đ
t i đa trong huy t tương ng n hơn. Không có nh hư ng lên đ kh d ng sinh h c
c a Ciprofloxacin.
1 .3 M t s phương pháp xác đ nh h quinolone.
H quinolone là h thu c kháng sinh li u cao dùng đ đ i u tr các b nh đ c hi u
do đó h thu c này tương đ i ph b i n hi n nay, có nhi u phương pháp đ nh lư ng
14
- l i các lo i thu c cũng như xác đ nh s đào th i các h p ch t này qua các m u sinh
h c.
1 .3.1 Phương pháp đi n hóa
Do có ba N trong phân t n ên các h p ch t thu c h quinolone xác đ nh đư c
b ng các phương pháp đi n h óa nh sóng xúc tác hiđro. Ngư i ta không xác đ nh
đư c rõ ràng là N nào tham gia vào quá trình nh n H+ nh đôi e t do trên N nhưng
v trí các peak thư ng trong kho ng 1,4 – 1,5V cho th y quá trình này là sóng xúc
tác H. Tuy có nhi u phương pháp xác đ nh n ng đ các quinolones các lư ng v t
r t nh nhưng phương pháp đi n hóa v i s k th a c a phương pháp c c ph t
nh ng năm 1990 và kĩ thu t xung vi phân v n ngày càng phát tri n và đư c ng
d ng nhi u đ c bi t là trong lĩnh v c đ nh lư ng thu c. Đã có r t nhi u công trình
nghiên c u trên th gi i làm v đ tài này và v i quinolones nói riêng.
T gi a nh ng n ăm 90 th ì b t đ u xu t hi n các nghiên c u v quinolones mà
m đ u là xác đ nh norfloxacin b n g phương pháp c c ph tr c ti p và kĩ thu t
xung vi phân. Các peak kh c a h p ch t này trong các dung d ch n n đ i n phân
khác nhau trong kho ng pH t 1-10 cũng đ p như trong dung d ch ki m n ng đ
cao NaOH 0,1M. Các tác gi [31] cũng s d ng kĩ thu t von –ampe vòng đ n ghiên
c u kh n ăng h p th c a norfloxacin trên đi n c c gi t th y ngân treo (HMDE)
trong m t s dung d ch đi n phân v i pH nh dư i 9.
Ti p theo đó cũng theo [31] nghiên c u peak kh c a ofloxacin xu t hi n th
-1,343V theo phương pháp quét đi n hóa tuy n tính v i đi n c c so sánh SCE trong
đ m v n năng pH = 4 cho th y q uá trình kh c a o floxacin là quá trình b t thu n
n gh ch cho kho n g xác đ nh tuy n tính t 8.10-4 M đ n 5.10-2 M v i gi i h n phát
hi n là 4.10-6 M. Xác đ nh ofloxacin trong các m u dung d ch chu n c a nó, m u
thu c và các ch t l ng sinh h c các tác gi tìm đư c kho n g tuy n tính c a
o floxacin t 4.10-5 đ n 5.10-4M trong n n đ m axetat pH = 5 kĩ thu t xung vi phân.
Các tác gi [31] cũng nói đ n qui trình xác đ nh norfloxacin trên đ i n c c glassy
cacbon s d n g kĩ thu t von – ampe vòng và kĩ thu t sóng vuông, peak c a
norfloxacin cho kho ng tuy n tính t 5-50 ppm v i gi i h n phát hi n là 1,1 ppm.
15
- Norfloxacin đã đư c xác đ nh trong các m u thu c trư c đó b n g phương pháp c c
ph c đ i n [16]. Ph n n g kh dùng kĩ thu t c c ph tr c ti p và kĩ thu t xung vi
phân đư c s d n g đ nghiên c u peak c a norfloxacin trong các dung d ch n n
b azơ các pH khác nhau v i s có m t c a dimethyl formamide. Trong môi trư ng
axit m nh pH < 1 ch xu t hi n m t peak duy nh t trong kho ng t -0,95V đ n -
1,05V, nhưng trong dung d ch đi n phân môi trư ng bazơ pH > 7,5 thì xu t hi n h ai
peak không thu n n gh ch l n lư t trong kho ng t -1,48V đ n -1,67V (sóng 1) và t
-1,79V đ n -1,93V (sóng 2) v i dung d ch norfloxacin n ng đ 10-4M. Đ n pH > 10
thì ch xu t h i n sóng 2 và c 2 sóng 1 và 2 bi n m t hoàn toàn n u đo trong dung
d ch NaOH 0,1M. Các tác gi gi i thích s xu t hi n và bi n m t các peak này
thông qua sơ đ trong các môi trư ng axit và bazơ như sau, trong đó s có m t c a
H+ là nguyên nhân gây ra s xu t hi n sóng xúc tác hiđro:
Tài li u [10] xác đ nh hàm lư n g CIP trong thu c b n g phương pháp chu n đ
đo th , phương pháp d a trên ph n ng t o ph c nhanh c a CIP v i ion s t (III)
16
- theo t l 3:1 trong n n axit sunfuric loãng 0,09M. Đi n c c h n h ng b c đư c s
d ng đ làm h ch th cho phương pháp, m i l n xem xét s thay đ i c a 0,5µA/ml
và s d n g ch t chu n là dung d ch Fe(III) 0,097M, phương pháp xác đ nh đư c
n ng đ CIP th p m c 4ppm.
Cũng thu c h quinolones nhưng đ i v i enrofloxacin các tác gi [13] l i xác
đ nh hàm lư ng ch t n ày b ng phương pháp von-ampe hòa tan h p ph trên cat t s
d ng đ n g (II) như m t ch t trung gian. D a trên m t nghiên c u trư c đó là xác
đ nh hàm lư n g enrofloxacin trong m u thu c và nư c ti u c a chó b ng phương
pháp von-ampe hòa tan h p ph kĩ thu t xung vi phân [15] nhưng ti n hành trên
đi n c c gi t th y ngân tĩnh cho hai kho ng tuy n tính là 4-15 và 18 – 55 ng/ml v i
th i gian h p ph 180s và 60s th h p ph -0,3V. Tuy nhiên nghiên c u n ày đã
không cho th y kh năng kh thi khi áp d ng vào m u huy t tương do peak kh c a
nó quá âm (-1,62V v i đi n c c so sánh là Ag/AgCl). Do đó nghiên c u theo tài
li u [13] cho th y v trí peak ch -0,3V trên đi n c c gi t th y treo, phương pháp
không ch cho phép xác đ nh enrofloxacin trong m u huy t tương mà còn trong c
các m u mô sinh h c, Cu (II) đư c s d ng như là m t ch t trung gian đ t o ph c
trong đ m amôni v i lo i thu c này trư c khi b kh trên đi n c c b ng kĩ thu t
quét sóng vuông.
2ENRO + Cu(II) + H2O à Cu(ENRO)2H2O(sol)
Cu(ENRO)2H2O(sol) à Cu(ENRO)2H2O(ads.)
Cu(ENRO)2H2O(ads.) + 2e− à 2ENRO(sol) + Cu(Hg)
Th h p ph c a ph c này -0,1V trong th i gian h p ph là 40s. Kh o sát nh
hư ng c a các y u t xu t hi n peak, n ng đ đ ng và pH các tác gi tìm đ ư c đi u
ki n t i ưu đ xác đ nh enrofloxacin v i kho ng tuy n tính là 10 – 80 nM, gi i h n
phát hi n là 0,33nM.
Xác đ nh levofloxacin trong nư c ti u ngư i b ng phương pháp von-ampe hòa
tan h p ph trên anot kĩ thu t quét sóng vuông trên đi n c c glassy cacbon. Theo tài
li u [17] nghiên c u s xu t hi n peak c a levofloxacin trong đ m axetat pH = 5
v i kĩ thu t quét sóng vuông và von-ampe vòng các tác gi đ ã xác đ nh đư c p eak
17
- oxi hóa c a levofloxacin xu t hi n th 0,4V v i đi n c c so sánh là Ag/AgCl,
kho ng tuy n tính xác đ nh đư c là 6.10-9M đ n 5.10-7M v i gi i h n phát hi n là
5.10-9M. Nghiên c u cũng ti n hành xác đ nh các m u b ng phương pháp HPLC đ
đ i ch ng, k t qu cho th y phương pháp đã dùng đ xác đ nh levofloxacin trong
m u nư c ti u hoàn toàn tin tư ng đư c.
Xác đ nh pefloxacin trong thu c viên nén và huy t thanh b n g phương pháp von-
ampe hòa tan h p ph cat t kĩ thu t quét sóng vuông. Theo tác gi tài li u [12] ti n
h ành đo peak kh c a p efloxacin trong dung d ch đ m v n năng (đ m Britton -
Robinson) pH = 7 trên đi n c c gi t th y ngân treo xác đ nh đư c peak xu t hi n
th -1,07V v i đi n c c so sánh là Ag/AgCl, th h p ph -0,4V. Tác gi cho r ng
peak này có th do s kh nhóm C=O :
O
R−C− + 2H+ + 2e → R−CH−OH
Phương pháp cho hi u su t thu h i đ t đ n 99,54% v i gi i h n phát hi n là
1,65.10-10M trong m u ch t chu n , đ i v i m u thu c và huy t thanh thì hi u su t
thu h i l n lư t là 99,57 và 98,55% gi i h n phát hi n là 4,5. 10-10M v i c h ai đ i
tư ng trên.
Tài li u [27] tóm t t cách xác đ nh m t s quinolones b ng phương pháp đi n
hóa theo b n g sau:
Đi n c c làm vi c
Ch t Dung d ch n n Phương pháp
Enrofloxacin, Britton-Robinson DCP, DPP Đi n c c gi t th y
Sparfloxacin, buffer, pH 4 –11.98 ngân
Fleroxacin
Fleroxacin Britton-Robinson DCP, DPP, Đi n c c gi t Hg
buffer, pH 8.5 AdSV treo (HMDE)
Ofloxacin B.R. buffer, pH 4.1–10.3 DCP, DPP Hg-electrode
DC = direct current polarography: C c ph tr c ti p
DPP = differential pulse polarography: kĩ thu t xung vi phân
AdSV = adsorptive stripping voltammetry: phương pháp von-ampe hòa tan h p ph
18
- 1.3.2 Phương pháp tr c quang
Các quinolones xác đ nh b n g phương pháp tr c quang cho kho ng tuy n tính
tuân theo đ nh lu t Lambert – Beer t 3-10 ppm, nhi u ph màu c a nhóm
quinolones đư c xác đ nh d a vào ph n ng t o ph c v i s t (III)
Ciprofloxacin và Norfloxacin khi xác đ nh đ ng th i cho đ h p th quang c c đ i
bư c sóng 545 nm khi t o ph c v i P alladium (II), eosin khi có m t metyl xenlulo
– đóng vai trò như m t ch t ho t đ ng b m t [11].
Dư i đ ây là b ng tóm t t k t qu xác đ nh m t s quinolones b n g phương pháp
tr c quang:
Kho ng
Ch t Mu Cách ti n hành
tuy n tính
Thu c nén Ph n n g t o ph c v i s t (III), 50–500
Ciprofloxacin Dung d ch d n g ph h p th quang xác đ nh mg/l
huy n phù 447 nm
Thu c nén Ph n n g t o ph c v i s t (III), 50–400
Norfloxacin
ph h p th quang xác đ nh mg/l
430 nm
Các tác gi [33] nghiên c u xác đ nh đ ng th i b a ch t ciprofloxacin,
enrofloxacin và pefloxacin thông qua ph n ng t o ph c trao đ i đi n tích v i b a
tác nhân nh n khác nhau. Th nh t là Chloranilic axid (CL), ph c c a các
bư c sóng λ = 520nm,
quinolones trên v i ch t này cho đ h p th quang c c đ i
phương pháp này xác đ nh đư c hàm lư ng các ch t CIP trong d ng viên nén,
enrofloxacin trong thu c d n g dung d ch tan và pefloxacin d ng dung d ch tiêm
v i đ chính xác l n lư t là 99.58±1.25, 99.94±0.96, 100.91±1.59. Tác nhân th h ai
là tetracyanoethylene (TCNE), ph c c a ba quinolones trên v i tác nhân này t o
bư c sóng λ=335nm đ i v i CIP và λ=290nm
ph c cho đ h p th quang c c đ i
đ i v i c enrofloxacin và pefloxacin, phương pháp này xác đ nh đư c CIP d ng
thu c nén, enrofloxacin trong thu c d n g dung d ch tan và pefloxacin d ng thu c
chính xác l n lư t là 99.40±1.27, 99.95±0.90,
n én và dung d ch tiêm v i đ
19
nguon tai.lieu . vn
