- Trang Chủ
- Y khoa - Dược
- Khóa luận tốt nghiệp: Ứng dụng kỹ thuật giải trình tự toàn bộ hệ gen ở một gia đình người bệnh cơ tim phì đại
Xem mẫu
- ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
--------
NGUYỄN PHƯƠNG THẢO
ỨNG DỤNG KỸ THUẬT GIẢI TRÌNH TỰ TOÀN BỘ HỆ GEN
Ở MỘT GIA ĐÌNH NGƯỜI BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC
Hà Nội – 2021
- ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
--------
Nguyễn Phương Thảo
ỨNG DỤNG KỸ THUẬT GIẢI TRÌNH TỰ TOÀN BỘ HỆ GEN
Ở MỘT GIA ĐÌNH NGƯỜI BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH DƯỢC HỌC
Khóa : QH2016.Y
Người hướng dẫn : TS. Phạm Thị Hồng Nhung
Hà Nội – 2021
- LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành khóa luận, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ quý báu cả về vật
chất lẫn tinh thần, về những kinh nghiệm và kiến thức chuyên môn của các thầy cô, bạn
bè và gia đình. Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới TS.
Phạm Thị Hồng Nhung – Giảng viên Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà
Nội, người tận tình chỉ bảo và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình nghiên cứu đề tài và
hoàn thành khóa luận này. Tôi xin cảm ơn ThS. Đỗ Thị Lệ Hằng và bạn Dương Thị
Phương Thảo đã hỗ trợ và giúp đỡ tôi trong quá trình thực nghiệm. Các cô, các bạn
không chỉ trang bị cho tôi kiến thức, mà còn truyền cho tôi niềm đam mê, lòng nhiệt
huyết, sự kiên trì và luôn sẵn sàng giúp đỡ mỗi khi tôi gặp khó khăn.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo Bộ môn Y Dược học cơ sở đã hết
lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn
thành khóa luận tốt nghiệp này.
Tôi cũng xin cảm ơn các bác sỹ của Viện Tim Mạch Quốc gia, Bệnh viện Bạch
Mai đã tham gia đánh giá lâm sàng cho nghiên cứu này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban chủ nhiệm khoa, cùng toàn thể các thầy cô giáo
Trường Đại học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội đã cho tôi những kiến thức quý báu
trong quá trình học tập tại nhà trường.
Chúng tôi trân trọng cảm ơn sự tài trợ kinh phí của Đại học Quốc gia Hà Nội cho
đề tài mã số QG.18.60 do PGS.TS. Đinh Đoàn Long chủ trì để thực hiện nghiên cứu này.
Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn và sự yêu thương đến gia đình và bạn
bè đã luôn ở bên cổ vũ, động viên và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian học
tập và thực hiện đề tài khóa luận này.
Xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày …. tháng 06 năm 2021
Tác giả
Nguyễn Phương Thảo
- DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
ACTN3 Gen mã alpha-acitinin-3
ADN Axit deoxyribonucleic (Deoxyribonucleic acid)
ARN Axit ribonucleic (Ribonucleic acid)
BCTPĐ Bệnh cơ tim phì đại (Hypertrophic cardiomyopathy)
bp Cặp bazơ (base pair)
CMR Cộng hưởng từ tim mạch (Cardiovascular Magnetic Resonance)
CRP Protein phản ứng C (C reactive protein)
cs Cộng sự
CSDL Cơ sở dữ liệu (Database)
CYP1A2 Gen mã cytochrom P450 1A2
ddNTP Dideoxyribonucleotit 5’ triphosphat
dNTP Deoxyribonucleotit 5’ triphosphat
ĐTĐ Điện tâm đồ (Electrocardiogram)
ESC Hội Tim Mạch châu Âu (European Society of Cardiology)
GDF5 Yếu tố tăng trưởng/biệt hóa 5 (Growth/differentiation factor 5)
IFNL3 Gen mã interferon lambda 3
LVEF Phân suất tống máu thất trái (Left Ventricular Ejection Fraction)
MTHFR Gen mã methylenetetrahydrofolate reductase
MYBPC3 Gen mã protein C liên kết myosin (Protein C binding myosin)
MYH7 Gen mã β-myosin chuỗi nặng (β-myosin heavy chain)
NST Nhiễm sắc thể (Chromosome)
PCR Phản ứng chuỗi trùng hợp (Polymerase Chain Reaction)
SNP Đa hình đơn nucleotit (Single Nucleotit Polymorphism)
WGS Giải trình tự toàn bộ hệ gen (Whole Genome Sequencing)
- DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Một số gen liên quan đến BCTPĐ và sao hình BCTPĐ................................ 6
Bảng 3.1. Dữ liệu cận lâm sàng của các đối tượng ...................................................... 24
Bảng 3.2. Gen liên quan đến BCTPĐ được phân tích trong nghiên cứu ..................... 26
Bảng 3.3. Đa hình liên quan đến một số vấn đề sức khỏe khác của các đối tượng ..... 28
- DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1. Phân bố BCTPĐ trên thế giới ........................................................................ 4
Hình 1.2. Cấu trúc tơ cơ tim ............................................................................................ 5
Hình 1.3. Các dạng kiểu hình phì đại cơ tim ................................................................. 7
Hình 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ............................................................................. 21
Hình 3.1. Kết quả giải trình tự Sanger vùng gen MYBPC3 của bệnh nhân và bố bệnh
nhân ................................................................................................................................ 27
- MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .......................................................................................... 3
1.1. Bệnh cơ tim phì đại ................................................................................................ 3
1.1.1. Lịch sử và định nghĩa ...................................................................................... 3
1.1.2. Dịch tễ học....................................................................................................... 4
1.1.3. Di truyền học ................................................................................................... 4
1.1.4. Sinh lý bệnh và biểu hiện bệnh ....................................................................... 7
1.1.5. Chẩn đoán và điều trị..................................................................................... 10
1.2. Hệ gen người và y học chính xác ........................................................................ 12
1.2.1. Sơ lược về hệ gen người ................................................................................ 12
1.2.2. Biến thể trong hệ gen người .......................................................................... 13
1.2.3. Sự biểu hiện của hệ gen người ...................................................................... 14
1.2.4. Y học chính xác ............................................................................................. 15
1.3. Công nghệ giải trình tự ADN .............................................................................. 16
1.3.1. Lịch sử hình thành và phát triển .................................................................... 16
1.3.2. Công nghệ giải trình tự qua các thế hệ .......................................................... 16
1.3.3. Giải trình tự toàn bộ hệ gen ........................................................................... 19
1.3.4. Ưu điểm và hạn chế ....................................................................................... 20
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................ 21
2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................................... 21
2.2. Phương pháp nghiên cứu ..................................................................................... 21
2.2.1. Đánh giá lâm sàng và thu mẫu ...................................................................... 21
2.2.2. Tách chiết ADN tổng số ................................................................................ 22
2.2.3. Giải trình tự gen ............................................................................................ 22
2.2.4. Phân tích dữ liệu ............................................................................................ 23
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................... 24
- 3.1. Dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng ....................................................................... 24
3.1.1. Thông tin chung và khám lâm sàng .............................................................. 24
3.1.2. Dữ liệu cận lâm sàng ..................................................................................... 24
3.2. Dữ liệu hệ gen ...................................................................................................... 25
3.2.1. Dữ liệu hệ gen liên quan đến BCTPĐ ........................................................... 25
3.3.2. Dữ liệu hệ gen liên quan đến các vấn đề sức khỏe khác ............................... 28
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................................ 31
4.1. Dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng ....................................................................... 31
4.1.1. Thông tin chung............................................................................................. 31
4.1.2. Khám lâm sàng .............................................................................................. 31
4.1.3. Dữ liệu cận lâm sàng ..................................................................................... 32
4.2. Dữ liệu hệ gen ...................................................................................................... 36
4.2.1. Biến thể liên quan đến BCTPĐ ..................................................................... 36
4.2.2. Biến thể liên quan đến các vấn đề sức khỏe khác ......................................... 39
4.3. Sử dụng thông tin di truyền ................................................................................. 43
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................... 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
- ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh cơ tim phì đại là một trong những bệnh lý di truyền thường gặp và
nguy hiểm nhất, đặc trưng bởi sự dày lên bất thường của các thành cơ tim. Theo hướng
dẫn của ESC về chẩn đoán và điều trị BCTPĐ năm 2014, dấu hiệu của bệnh trên siêu âm
tim hoặc chụp cộng hưởng từ là độ dày thành tâm thất trái ≥ 15 mm, bệnh nhân không
có nguyên nhân thứ phát như hẹp động mạch chủ, tăng huyết áp. Trên thế giới, tỷ lệ mắc
BCTPĐ ước tính là 1 trên 500 và có khoảng 20 triệu người mắc [49]. Tuy nhiên, chỉ
khoảng dưới 10% là được chẩn đoán và chỉ một nửa của số này được điều trị bởi vì triệu
chứng lâm sàng của BCTPĐ rất đa dạng, từ không triệu chứng, khó thở, tức ngực cho
tới suy tim và đột tử. Phần lớn các bệnh nhân bị BCTPĐ không có biểu hiện gì và chỉ
được phát hiện khi đã có biến chứng nặng. Do vậy việc phát hiện sớm bệnh, đặc biệt với
những người thân bệnh nhân bị BCTPĐ có ý nghĩa rất quan trọng. Bệnh này là nguyên
nhân gây tử vong hàng đầu của người dưới 35 tuổi. Điều trị bệnh cơ tim phì đại chủ yếu
là điều trị làm giảm các triệu chứng, hạn chế tiến triển của sự dày thành cơ tim bằng các
thuốc và thay đổi lối sống, khi có biểu hiện tắc nghẽn do hẹp đường ra thất trái thì cần
điều trị bằng phương pháp đốt cồn vách liên thất và phẫu thuật cắt vách liên thất [6].
BCTPĐ là bệnh di truyền đơn gen theo kiểu gen trội nằm trên nhiễm sắc thể
thường, trong đó một đột biến duy nhất thường đủ để gây bệnh và người mang gen gây
bệnh có 50% nguy cơ truyền đột biến này cho con. Bệnh có liên quan đến đột biến trên
các gen mã hóa tổng hợp protein của các tơ cơ (sarcomere) trên sợi cơ tim hoặc đĩa Z
với độ thâm nhập và biểu hiện của mỗi gen khá đa dạng [46]. 50% trường hợp BCTPĐ
có các biến thể gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh trong gen MYH7 mã hóa chuỗi nặng
beta-myosin và gen MYBPC3 mã hóa cho protein C liên kết với myosin, trong khi các
gen khác chỉ chiếm ít hơn 5% cho mỗi gen [9]. Tuy nhiên, hiện vẫn chưa xác định được
toàn bộ các gen và đột biến liên quan đến BCTPĐ.
WGS cho phép xác định tất cả các biến thể trong hệ gen của bệnh nhân. Vì vậy,
kỹ thuật này được áp dụng ngày càng rộng rãi trong các nghiên cứu y sinh vài năm gần
đây, đặc biệt trong chẩn đoán các bệnh tim mạch bẩm sinh [23]. BCTPĐ là bệnh lý di
truyền tương đối phức tạp, được thể hiện bằng sự đa dạng về biểu hiện kiểu hình cũng
như sự tác động phức tạp của các gen. giải trình tự toàn bộ hệ gen với lợi thế cho phép
trích xuất thông tin từ bất kỳ gen nào sẽ giúp chúng ta có cái nhìn đầy đủ hơn về hệ gen
1
- của từng bệnh nhân. Không chỉ các gen liên quan đến bệnh cơ tim phì đại, các gen liên
quan đến các bệnh lý khác và một số vấn đề sức khỏe như dinh dưỡng, chuyển hóa, luyện
tập thể thao và đáp ứng thuốc cũng được phân tích, từ đó xây dựng hồ sơ hệ gen cá nhân
của từng đối tượng, hỗ trợ điều trị và chăm sóc sức khỏe theo hướng cá thể hóa. Do đó,
đề tài “Ứng dụng kỹ thuật giải trình tự toàn bộ hệ gen ở một gia đình người bệnh
cơ tim phì đại” được thực hiện với hai mục tiêu sau đây:
1. Xác định các biến thể di truyền liên quan đến bệnh cơ tim phì đại trên bốn thành
viên của một gia đình người bệnh cơ tim phì đại.
2. Thông qua giải trình tự toàn bộ hệ gen, xác định các biến thể liên quan đến một
số vấn đề sức khỏe khác bao gồm bệnh lý tim mạch, ung thư, bệnh đơn gen thể lặn, bệnh
chuyển hóa, dinh dưỡng - chuyển hóa, tập luyện thể dục thể thao và đáp ứng thuốc.
2
- CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Bệnh cơ tim phì đại
1.1.1. Lịch sử và định nghĩa
BCTPĐ là một trong những bệnh lý tim mạch di truyền phổ biến và nguy hiểm
nhất, đặc trưng bởi sự dày lên bất thường của thành cơ tim. Bệnh này được báo cáo lần
đầu tiên vào năm 1958 bởi Donald Teare tại bệnh viện Saint George, Anh [84]. Giải
phẫu mô cơ tim của 8 bệnh nhân trẻ tuổi đã được ông mô tả, 7 trường hợp xảy ra cái chết
đột ngột và một nửa trong số đó không có triệu chứng bệnh tim mạch rõ ràng cho đến
khi đột tử. Hình ảnh giải phẫu ở cả 8 bệnh nhân đều cho thấy sự sắp xếp kỳ lạ của các
bó cơ và dày lên bất thường của vách liên thất. Lúc ấy, Donald Teare cho rằng đó là các
dấu hiện của u lành nguyên phát ở tim. Đến năm 1964, bệnh cơ tim phì đại được mô tả
lâm sàng lần đầu tiên bởi Braunwald E. và cs dưới tên gọi “hẹp eo động mạch chủ phì
đại vô căn” [10]. Do biểu hiện lâm sàng đa dạng của bệnh, suốt 5 thập kỷ sau lần đầu
được báo cáo, hơn 80 tên gọi khác nhau đã được sử dụng để mô tả thực thể bệnh này
[50], gây ra nhiều khó khăn trong chẩn đoán xác định và quản lý bệnh. Cho đến nay, tên
gọi “bệnh cơ tim phì đại” được cộng đồng khoa học chấp thuận rộng rãi do nó mô tả
được đặc điểm tổng thể của bệnh mà không dẫn đến những suy luận sai lầm rằng tắc
ngẽn đường ra thất trái là đặc điểm bất biến của bệnh như những tên gọi “hẹp eo động
mạch chủ phì đại vô căn” hay “bệnh cơ tim tắc nghẽn phì đại”.
Theo hướng dẫn của ESC về chẩn đoán và điều trị BCTPĐ năm 2014, BCTPĐ
được định nghĩa là tăng độ dày thành thất trái mà không có điều kiện tải bất thường hoặc
do nguyên nhân thứ phát như tăng huyết áp, hẹp động mạch chủ hay hẹp eo động mạch
chủ. Ngày nay, tiến bộ của khoa học kỹ thuật đã giúp con người có những nhận thức mới
về BCTPĐ. Các phương tiện chẩn đoán hiện đại ra đời như sinh học phân tử, điện tâm
đồ liên tục 24 giờ, CMR, siêu âm tim, giúp phát hiện sớm và chẩn đoán chính xác
BCTPĐ. Suốt 70 năm qua kể từ khi những trường hợp đầu tiên được báo cáo, nhiều
nghiên cứu đã được thực hiện, cung cấp cái nhìn tổng quan và ngày càng sáng tỏ về
BCTPĐ. BCTPĐ đã thay đổi từ chứng rối loạn hiếm gặp và phần lớn không thể điều trị
[84] đến bệnh di truyền phổ biến với các chiến lược quản lý cho phép nâng cao chất
lượng cuộc sống và kéo dài tuổi thọ [51].
3
- 1.1.2. Dịch tễ học
BCTPĐ được cho là bệnh tim mạch di truyền thường gặp nhất do phổ biến gấp
35 lần so với những bệnh tim mạch di truyền khác như rối loạn kênh Ion, bệnh cơ tim
thất phải gây loạn nhịp, hội chứng Marfan hay bệnh cơ tim dãn. Tỷ lệ mắc BCTPĐ ước
tính chung cho toàn dân số thế giới là 1/500 (0,2%) dựa vào biểu hiện lâm sàng kiểu hình
[49]. Tuy nhiên, theo nghiên cứu của Christopher Semsarian và cs, tỷ lệ người mang gen
bệnh cơ tim phì đại có thể lớn gấp 2,5 lần so với con số ước tính này [76]. Như vậy,
thông qua ngoại suy, thế giới có khoảng 20 triệu người bị ảnh hưởng bởi BCTPĐ.
BCTPĐ là bệnh lý có tính chất toàn cầu với người mắc được báo cáo tại nhiều
quốc gia, đa dạng văn hóa, chủng tộc và trên cả hai giới. Tính đến năm 2018, bệnh cơ
tim phì đại đã được phát hiện ở 122 quốc gia có dân số chiếm 88% tổng dân số thế giới
[49]. Ở các quốc gia còn lại, sự hiện diện của BCTPĐ không được khẳng định chắc chắn
do hệ thống chăm sóc sức khỏe kém phát triển. Các quốc gia có BCTPĐ phân bố ở tất
cả các khu vực lục địa đông dân cư, đa dạng về địa lý và văn hóa, có thể kể đến như
Iceland, Việt Nam, Sri Lanka, Afghanistan, Botswana, Iran, Greenland và Mông Cổ.
Hình 1.1. Phân bố BCTPĐ trên thế giới [49]
1.1.3. Di truyền học
BCTPĐ di truyền theo kiểu gen trội trên nhiễm sắc thể thường và thường một đột
biến duy nhất đã đủ để gây bệnh. Bệnh chủ yếu gây bởi đột biến trên các gen mã hóa
protein chuỗi nặng và chuỗi nhẹ của tơ cơ nên BCTPĐ thường được gọi chung là bệnh
của protein tơ cơ [46]. Cấu trúc của tơ cơ được trình bày trong Hình 1.2. Hơn 1500 biến
thể gây bệnh khác nhau trên gen mã hóa protein tơ cơ đã được báo cáo, trong đó biến thể
4
- trên gen MYBPC3 và MYH7 chiếm khoảng 50% [85]. Ngoài tơ cơ, gen mã hóa protein
đĩa Z và hoạt động giải phóng Ca2+ được chứng minh có liên quan đến BCTPĐ [85]. Đĩa
Z nằm gần với bộ máy co cơ và đóng vai trò như một trạm gắn kết cho yếu tố phiên mã,
protein nhận tín hiệu Ca2+, kinase và phosphatase nên đột biến trên các gen mã hóa
protein đĩa Z sẽ ảnh hưởng đến sự ổn định cấu trúc của tơ cơ [43]. Ion canxi đóng vai trò
hoạt hóa quá trình co bóp của tế bào cơ tim nên các gen liên quan đến quá trình giải
phóng Ca2+ cũng luôn được quan tâm trong nghiên cứu bệnh sinh BCTPĐ. Tuy nhiên,
đột biến trên các gen ngoài tơ cơ này tương đối hiếm gặp. Một số bệnh lý di truyền có
thể gây ra kiểu hình tương tự BCTPĐ – hiện tượng này gọi là sao hình BCTPĐ và đôi
khi chỉ xét nghiệm di truyền mới có thể phân biệt các chứng bệnh này với phì đại cơ tim
nguyên phát. Một số gen liên quan đến BCTPĐ được trình bày trong Bảng 1.1.
Di truyền học BCTPĐ tương đối phức tạp bởi biểu hiện kiểu hình đa dạng cũng
như tác động phức tạp của các gen. Mặc dù BCTPĐ được coi là bệnh di truyền đơn gen
nhưng bên cạnh đó, kiểu hình bệnh bị tác động bởi rất nhiều yếu tố khác như di truyền
biểu sinh, các cơ chế điều hòa biểu hiện gen và yếu tố môi trường mà mức độ ảnh hưởng
của chúng tới biểu hiện bệnh vẫn chưa được xác định [46]. Do đó, bất chấp những tiến
bộ của công nghệ di truyền trong vài năm gần đây, mối quan hệ nhân quả giữa kiểu gen
và kiểu hình vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Di truyền học BCTPĐ vẫn đang tiếp
tục được nghiên cứu với hy vọng đưa tới tri thức đầy đủ và toàn diện trong tương lai.
Hình 1.2. Cấu trúc tơ cơ tim [101]
5
- Bảng 1.1. Một số gen liên quan đến BCTPĐ và sao hình BCTPĐ [9]
Gen Locus Protein Tần suất
(%)
Tơ cơ MYBPC3 11p11,2 Protein C liên kết myosin 15-25
MYH7 14q11,2- q12 Chuỗi nặng β-myosin 15-25
TNNI3 19p13.4 Tronponin I tim
- KRAS 12p12.1 Tương đồng gen sinh ung –
thư sacroma thỏ Kristen v-
Ki-ras2
SOS1 2p22-p21 Yếu tố trao đổi guanin cho –
protein RAS
PTPN11 12q24.1 Tyrosin photphatase, tuýp –
11 không thụ thể
GAA 17q25.2-q25.3 α-1,4-glucosidase –
RAF1 3p25 Tương đồng gen sinh ung –
thư bệnh bạch cầu ở chuột
V-RAF-1
PRKAG 7q35-q36.36 Protein kinase hoạt hóa –
bởi AMP
1.1.4. Sinh lý bệnh và biểu hiện bệnh
1.1.4.2. Sinh lý bệnh
Phì đại cơ tim
Hình 1.3. Các dạng kiểu hình phì đại cơ tim. (A) Hình thái thất trái bình thường
hoặc kiểu hình âm tính. (B) Phì đại khu trú đáy vách liên thất. (C) Phì đại lan toả vách
liên thất. (D) Phì đại đối xứng và lan tỏa. (E) Phì đại giai đoạn cuối (thường liên quan
đến sự mỏng thành và dãn buồng). (F) Phì đại thành giữa tâm thất. (G) Phì đại mỏm.
(H) Phì đại khu trú giữa vách liên thất. (I) Phì đại thành tự do. (J) Kiểu gen dương tính
và kiểu hình âm tính [7]
7
- Phì đại cơ tim là đặc điểm sinh lý đặc trưng của bệnh, là tiêu chuẩn để chẩn đoán
lâm sàng và thường được phát hiện bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như siêu
âm tim, CMR [6]. Phì đại thành cơ tim thường không đối xứng và chủ yếu liên quan đến
đáy vách ngăn liên thất, nhưng cũng có thể liên quan đến các vách tự do của tâm thất trái
[10]. Nhiều dạng kiểu hình phì đại cơ tim thất trái đã được ghi nhận (Hình 1.3). Độ dày
thành tâm thất khá dao động giữa các bệnh nhân BCTPĐ [5, 6]. Trong hầu hết trường
hợp được chẩn đoán lâm sàng, độ dày thành tâm thất là 15 mm trở lên, trung bình khoảng
21 mm nhưng không ít trường hợp bệnh nhân có độ dày thành tâm thất lớn (30 - 50 mm)
cũng đã được ghi nhận.
Tắc nghẽn đường ra thất trái
Tắc nghẽn đường ra thất trái được xác định bởi độ chênh áp suất đường ra thất
trái ≥ 30 mmHg. Cơ chế chính của tắc nghẽn đường ra thất trái là do sự chuyển động ra
trước của van hai lá trong thời kỳ tâm thu, tiếp xúc với vách ngăn liên thất, gây bởi hiệu
ứng Venturi của dòng máu chảy với lưu lượng cao. Khi đó, van hai lá bị hút vào đường
ra thất trái, gây ra tắc nghẽn dòng chảy và giảm cung lượng tim. Các bất thường khác về
hình thái của tim, bao gồm van hai lá dài, cơ nhú phì đại và ở vị trí bất thường, bó cơ
phụ thất trái cũng góp phần vào cơ chế tắc nghẽn đường ra thất trái [53, 92]. Trở kháng
cơ học do tắc nghẽn đường ra thất trái dẫn đến tăng áp suất tâm thu có liên quan đến trào
ngược van hai lá thứ phát mức độ từ nhẹ đến trung bình [78]. Tắc nghẽn đường ra thất
trái và trào ngược van hai lá là nguyên nhân chính gây khó thở trong BCTPĐ.
Rối loạn chức năng tâm trương
Suy giảm chức năng tâm trương thất trái là đặc điểm sinh lý bệnh quan trọng trong
BCTPĐ. Sự sắp xếp bất thường của tế bào cơ tim và xơ hóa mô kẽ làm cứng buồng tim,
cùng với phì đại ngày càng tăng làm biến dạng buồng tim. Kết quả là hạn chế việc đổ
đầy buồng tim trong thì tâm trương và giảm cung lượng tim, góp phần gây ra triệu chứng
khó thở khi gắng sức ở người BCTPĐ. Rối loạn chức năng tâm trương rất phổ biến, thậm
chí có thể phát hiện ở những người mang kiểu gen gây BCTPĐ trước cả khi phì đại hoặc
triệu chứng đáng kể khác xuất hiện [4, 69].
Thiếu máu cục bộ cơ tim
Thiếu máu cục bộ cơ tim nặng, thậm chí nhồi máu cơ tim có thể xảy ra trong
BCTPĐ [3, 77]. Hiện tượng này không liên quan đến bệnh động mạch vành thượng tâm
8
- mạc do xơ vữa mà là do cung - cầu không phù hợp. Bệnh nhân BCTPĐ ở mọi lứa tuổi
đều có nhu cầu oxy của cơ tim tăng lên do phì đại, trong khi lượng máu đến cơ tim giảm
do động mạch vành bị dày thành và hẹp lại một phần.
1.1.4.2. Biểu hiện bệnh
Biểu hiện lâm sàng của BCTPĐ rất đa dạng. Các triệu chứng thường gặp của
BCTPĐ là khó thở khi gắng sức, đau thắt ngực, mệt mỏi, choáng váng hoặc ngất, hay
thậm chí suy tim, đột tử. Tuy nhiên, một số người bệnh có thể hoàn toàn không có triệu
chứng và chỉ được phát hiện bệnh một cách tình cờ [5, 47].
Khó thở: Khó thở khi gắng sức là biểu hiện phổ biến nhất của bệnh nhân BCTPĐ
khi xảy ra ở phần lớn bệnh nhân có triệu chứng [4]. Khó thở khi gắng sức có thể do nhiều
nguyên nhân, bao gồm rối loạn chức năng tâm trương, tắc nghẽn đường ra thất trái, trào
ngược van hai lá và rối loạn chức năng tâm thu. Tuy nhiên, khó thở kịch phát về đêm và
khó thở tư thế nằm thường ít gặp ở bệnh nhân BCTPĐ [97].
Đau ngực: Đau thắt ngực điển hình xảy ra ở 25 - 30% bệnh nhân BCTPĐ và
thường xảy ra khi chụp động mạch vành bình thường [21, 68]. Ngoài ra, cơn đau ngực
không điển hình kéo dài cũng được ghi nhận ở một số bệnh nhân [96]. Đau thắt ngực
gây ra bởi nhu cầu oxy của cơ tim tăng do phì đại, trong khi lưu lượng máu và oxy cung
cấp giảm. Triệu chứng này gia tăng hoặc nặng hơn khi người bệnh hoạt động gắng sức.
Ngất: Khoảng 15 - 25% phần trăm bệnh nhân BCTPĐ báo cáo ngất ít nhất một
lần và 20% khác phàn nàn về chứng choáng váng [67]. Nhiều cơ chế dẫn tới ngất, bao
gồm rung nhĩ, bất thường dẫn truyền, block nhĩ thất, tắc nghẽn đường ra thất trái và thiếu
máu cục bộ cơ tim khi gắng sức. Ngất không rõ nguyên nhân được coi là dấu hiệu dự
báo nguy cơ đột tử, đặc biệt trên bệnh nhân trẻ tuổi [6].
Suy tim: Phần lớn bệnh nhân BCTPĐ có suy giảm chức năng tim mức độ từ nhẹ
đến nặng. Suy tim mạn tính không hiếm gặp ở bệnh nhân BCTPĐ, tuy nhiên tiến triển
lâm sàng của suy tim không đồng nhất giữa các bệnh nhân. Ở một số bệnh nhân, suy tim
liên quan đến rối loạn chức năng tâm trương với LVEF bảo tồn và kích thước phì đại
thất trái nhỏ. Trong khi ở một số khác, suy tim gây bởi rối loạn chức năng tâm thu thất
trái hoặc tắc nghẽn đường ra thất trái. Suy tim cấp tính không phổ biến nhưng có thể gây
ra bởi loạn nhịp tim, nhịp nhanh thất kéo dài, trào ngược van hai lá cấp tính và thiếu máu
cục bộ cơ tim [58].
9
- Đột tử: Đột tử là diễn biến xấu nhất của BCTPĐ. Từ những báo cáo đầu tiên,
BCTPĐ chủ yếu được mô tả trên bệnh nhân đột tử [84]. Cho đến nay, phần lớn bệnh
nhân được bảo vệ khỏi đột tử với tỷ lệ đột tử mỗi năm chỉ còn 0,2% [51]. Theo hướng
dẫn chẩn đoán và điều trị BCTPĐ của ESC, các yếu tố dự đoán nguy cơ đột tử bao gồm:
1) Tuổi; 2) Độ dày thành tâm thất tối đa đo bằng siêu âm tim; 3) Kích thước tâm thất
bằng đo siêu âm tim; 4) Độ chênh áp suất đường ra thất trái tối đa khi nghỉ ngơi hoặc
gắng sức; 5) Tiền sử gia đình có người thân đột tử do tim; 6) Nhịp nhanh thất không kéo
dài; 7) Tiền sử ngất không rõ nguyên nhân.
1.1.5. Chẩn đoán và điều trị
1.1.5.1. Chẩn đoán
Tiêu chuẩn chẩn đoán: BCTPĐ được xác định bởi độ dày thành cơ tim ≥ 15 mm
ở một hoặc nhiều vị trí của thất trái mà không gây bởi nguyên nhân thứ phát như tăng
huyết áp hoặc hẹp eo động mạch chủ. Đối với người thân thế hệ thứ nhất của bệnh nhân
BCTPĐ, phì đại thất trái không rõ nguyên nhân với độ dày thành thất trái ≥ 13 mm đã
được chẩn đoán mắc BCTPĐ [6].
Điện tâm đồ: ĐTĐ 12 chuyển đạo được khuyến cáo trong xét nghiệm lần đầu ở
tất cả người nghi ngờ mắc BCTPĐ và nên lặp lại ở bệnh nhân bất cứ khi nào triệu chứng
bệnh thay đổi. Khi được diễn giải kết hợp với chụp tim, điện tâm đồ có thể đưa ra gợi ý
về thiếu máu cục bộ cơ tim, nhồi máu cơ tim, phì đại và xơ hóa cơ tim. Điện tâm đồ liên
tục 24 giờ được khuyến cáo sử dụng trong đánh giá nguy cơ đột tử do tim [6].
Siêu âm tim: Siêu âm tim đóng vai trò trung tâm trong chẩn đoán và quản lý
BCTPĐ. Siêu âm tim cho phép xác định độ dày thành thất trái, tắc nghẽn đường ra thất
trái, bất thường liên quan đến van hai lá và đánh giá chức năng tâm trương, tâm thu. Do
đó, siêu âm tim luôn được khuyến cáo là xét nghiệm cơ bản không thể thiếu trong chẩn
đoán và quản lý BCTPĐ [5, 6].
Cộng hưởng từ tim mạch: CMR nên được tiến hành trong đánh giá ban đầu ở
bệnh nhân nghi ngờ BCTPĐ [6]. Cung cấp thông tin về chức năng và hình thái tương tự
siêu âm tim, tuy nhiên hình ảnh CMR có độ phân giải cao hơn, rất hữu hiệu khi hình ảnh
siêu âm kém chất lượng hoặc một số vùng phì đại cho độ phân giải kém như thành trước
bên, mỏm tâm thất trái hoặc tâm thất phải.
10
- Nghiệm pháp gắng sức: Một số yếu tố sinh lý của BCTPĐ chỉ xác định được
trong điều kiện gắng sức. Nghiệm pháp này được dùng để xác định sự xuất hiện hoặc gia
tăng tắc nghẽn đường ra thất trái khi gắng sức, sự thay đổi của huyết áp khi gắng sức và
rối loạn nhịp thất [6].
Xét nghiệm di truyền và sàng lọc gia đình
Xét nghiệm di truyền và sàng lọc gia đình đặc biệt có ý nghĩa cho người thân của
bệnh nhân mắc BCTPĐ. Theo khuyến cáo của ESC, người thân thế hệ thứ nhất của bệnh
nhân nên tiến hành xét nghiệm di truyền [6]. Trường hợp phát hiện mang cùng một đột
biến với bệnh nhân, người thân này nên được đánh giá lâm sàng ban đầu, đánh giá lại
định kỳ theo thời gian tùy thuộc vào tiến triển của bệnh hoặc sự xuất hiện của triệu chứng
tim mạch. Trường hợp không phát hiện đột biến gây bệnh, người này không cần theo dõi
định kỳ và chỉ cần xem xét nếu có triệu chứng. Sàng lọc gia đình và xét nghiệm di truyền
cho phép phát hiện sớm BCTPĐ ở người thân của bệnh nhân BCTPĐ – nhóm đối tượng
có nguy cơ cao, ngay cả khi triệu chứng lâm sàng chưa bộc lộ.
Xét nghiệm di truyền cũng làm sáng tỏ những thiếu sót trong chẩn đoán lâm sàng
BCTPĐ. Một số bệnh lý di truyền sao hình BCTPĐ hoặc một số bệnh lý tim mạch gây
phì đại cơ tim thứ phát như tăng huyết áp, thường bị nhầm lẫn với BCTPĐ trên lâm sàng.
Xét nghiệm di truyền là công cụ hữu hiệu để phân biệt các chứng bệnh này với BCTPĐ,
giúp bác sỹ đưa ra chiến lược điều trị chính xác và hiệu quả cho từng loại bệnh.
1.1.5.2. Điều trị
Bệnh cơ tim phì đại có tắc nghẽn
Biện pháp chung: Bệnh nhân mắc BCTPĐ tắc nghẽn được khuyến cáo tránh mất
nước, hạn chế rượu bia, tập luyện phù hợp và giảm cân nếu thừa cân [6].
Dùng thuốc: Thuốc được ưu tiên lựa chọn đầu tiên là chẹn β không dãn mạch, ví
dụ như propanolol, metoprolol, atenolol. Trong trường hợp không dung nạp thuốc chẹn
β, verpamil đơn trị liệu được khuyến cáo làm giảm triệu chứng, tuy nhiên cần thận trọng
với đối tượng có độ chênh áp đường ra thất trái cao. Nếu dùng một thuốc không cải thiện
triệu chứng, có thể xem xét kết hợp chẹn β với một số thuốc như disopyramide, verapamil
diltiazem, thuốc lợi tiểu [6].
11
- Biện pháp xâm lấn: Các biện pháp xâm lấn được cân nhắc khi áp suất đường ra
thất trái ≥ 50 mmHg, bao gồm cắt vách liên thất và đốt cồn vách liên thất [6]. Phẫu thuật
cắt vách liên thất được khuyến cáo ở bệnh nhân trẻ, trong khi đốt vách liên thất bằng cồn
được khuyến cáo cho bệnh nhân lớn tuổi đồng thời mắc nhiều bệnh.
Bệnh cơ tim phì đại không tắc nghẽn: Một số thuốc được khuyến cáo là chẹn
β, verapamil, diltiazem, ức chế men chuyển/thụ thể angiotensin, thuốc lợi tiểu [6].
Điều trị suy tim trong BCTPĐ: Bệnh nhân có triệu chứng suy tim với LVEF <
50% và không có tắc nghẽn đường ra thất trái nên điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển,
chẹn thụ thể angiotensin, thuốc chẹn β, thuốc lợi tiểu quai furosemid liều thấp và thuốc
kháng thụ thể mineralcorticoid. Trường hợp bệnh nhân suy tim độ III - IV theo phân loại
của Hiệp hội Tim mạch New York với LVEF < 50% hoặc LVEF ≥ 50% kết hợp rối loạn
chức năng tâm trương nghiêm trọng, bác sỹ có thể cân nhắc biện pháp ghép tim [6, 44].
Xử trí rung nhĩ trong BCTPĐ: Bệnh nhân có nhịp xoang với đường kính tâm
nhĩ trái ≥ 45 mm được khuyên nên theo dõi holter điện tâm đồ để phát hiện rung nhĩ.
Điều trị bằng thuốc chẹn β, verapamil và diltiazem giúp làm giảm nhịp nhanh thất. Để
dự phòng đột tử do nguyên nhân huyết khối, bệnh nhân BCTPĐ có rung nhĩ nên điều trị
bằng thuốc chống đông đường uống suốt đời [6].
1.2. Hệ gen người và y học chính xác
1.2.1. Sơ lược về hệ gen người
Hệ gen bao gồm toàn bộ thông tin di truyền của một cá thể, một quần thể hoặc
một loài. Người bình thường có hệ gen lưỡng bội, gồm 22 cặp NST thường và 1 cặp
NST giới tính. Hệ gen người ước tính bao gồm khoảng 3,2 tỷ cặp bazơ [73].
Thực tế, phần lớn hệ gen người là trình tự không mã hóa. Chỉ khoảng 1,5% hệ
gen tương đương 48 Mb chịu trách nhiệm mã hóa amino axit, đó là các trình tự mã hóa
trong gen (exon). Tính cả trình tự không mã hóa trong gen (intron) và gen giả, vùng mã
hóa và trình tự liên quan đến gen chỉ chiếm 38% hệ gen, trong khi 62% còn lại là vùng
ngoài gen. Các trình tự lặp lại rải rác chiếm 1400 Mb tương đương 44% hệ gen người.
ADN vi vệ tinh hay trình tự lặp lại ngắn (STR) chiếm khoảng 90 Mb. Ngoài ra, các gen
được phân bố khá bất thường dọc theo các nhiễm sắc thể khác nhau của con người. Một
số nhiễm sắc thể tương đối giàu gen, trong khi một số khác khá nghèo gen, mật độ từ
12
nguon tai.lieu . vn