- Trang Chủ
- Y khoa - Dược
- Khóa luận tốt nghiệp: Nhận xét đặc điểm lâm sàng và tình trạng đột biến GEN EGFR mẫu huyết tương ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ sau điều trị TKI thế hệ I, II tại bệnh viện Bạch Mai
Xem mẫu
- ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
ĐỖ ĐÌNH HÙNG
NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ TÌNH
TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN EGFR MẪU HUYẾT
TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG
TẾ BÀO NHỎ SAU ĐIỀU TRỊ TKI THẾ HỆ I, II
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA
Hà Nội - 2021
- ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
Người thực hiện: ĐỖ ĐÌNH HÙNG
NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ TÌNH
TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN EGFR MẪU HUYẾT
TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG
TẾ BÀO NHỎ SAU ĐIỀU TRỊ TKI THẾ HỆ I, II
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
(NGÀNH Y ĐA KHOA)
KHÓA: QH.2015.Y
Người hướng dẫn: TS. NGUYỄN THUẬN LỢI
Hà Nội – 2021
- LỜI CẢM ƠN
Trước hết, em xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới Tiến sĩ Nguyễn Thuận
Lợi và Cử nhân Võ Thị Thúy Quỳnh, công tác tại Trung tâm Y học Hạt nhân
và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai, là những người thầy, người hướng dẫn
khi đã tận tình giúp đỡ, động viên em trong suốt quá trình học tập, trực tiếp
hướng dẫn em thực hiện nghiên cứu, góp ý và sửa chữa khóa luận tốt nghiệp.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các thầy, cô giáo Đại học Y Dược
- Đại học Quốc gia Hà Nội, là những người đã tận tình truyền đạt kiến thức và
kinh nghiệm quý báu đồng thời tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong quá
trình thực hiện đề tài và hoàn thành khóa luận này.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến những thầy cô, đồng nghiệp,
anh chị kỹ thuật viên tại Đơn vị Gen - Tế bào gốc, Trung tâm y học hạt nhân
và Ung bướu, Phòng kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai đã tạo thuận lợi,
giúp đỡ em trong quá trình thu thập số liệu.
Cuối cùng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bố mẹ, gia đình, bạn bè đã giúp
đỡ và ủng hộ em trong quá trình học tập.
Tuy nhiên vì kiến thức chuyên môn còn hạn chế và bản thân còn thiếu
nhiều kinh nghiệm thực tiễn nên nội dung khóa luận không tránh khỏi thiếu sót,
em rất mong nhận sự góp ý để khóa luận này được hoàn thiện hơn.
Hà Nội, ngày 25 tháng 05 năm 2021
Đỗ Đình Hùng
- LỜI CAM ĐOAN
Em là Đỗ Đình Hùng, sinh viên khoá QH 2015.Y, ngành Y đa khoa,
trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, xin cam đoan:
1. Đây là đề tài do bản thân em trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
Tiến sĩ Nguyễn Thuận Lợi.
2. Đề tài này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Em xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 25 tháng 05 năm 2021
Người cam đoan
Đỗ Đình Hùng
- DANH MỤC TỪ VÀ THUẬT NGỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu/
Viết đầy đủ/ ý nghĩa
Từ viết tắt
American Joint Committee on Cancer (Ủy ban Ung thư Hoa
AJCC
Kỳ)
ATP Adenosine triphosphate
CEA Carcinoembryonic Antigen
ctDNA Circulating tumor DNA (DNA khối u trong máu)
DNA Deoxyribonucleic acid
Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng
EGFR
trưởng biểu bì)
kDA KiloDalton
PCR Phản ứng khuếch đại chuỗi
PI3K Phosphatidylinositol-3-kinase
SCC Squamous cell Carcinoma (Ung thư biểu mô vảy)
TKI Tyrosine kinase inhibitor(Ức chế tyrosine kinase)
TNM T: tumor; N: lymph node; M: metastasis
UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ
World Health Organization
WHO
(Tổ chứ Y tế Thế giới)
- MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1- TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................... 3
1.1. UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ ......................................... 3
1.1.1. Tình hình ung thư phổi trên Thế giới và tại Việt Nam .................. 3
1.1.2. Yếu tố nguy cơ ............................................................................... 4
1.1.3. Triệu chứng lâm sàng ..................................................................... 6
1.1.4. Triệu chứng cận lâm sàng .............................................................. 8
1.1.5. Chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ .................................... 8
1.1.6. Điều trị UTPKTBN ...................................................................... 11
1.2. THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG BIỂU BÌ (EGFR) ................ 12
1.2.1. Cấu trúc và sự hoạt hóa của EGFR .............................................. 12
1.2.2. Đột biến gen EGFR ...................................................................... 14
1.2.3. Điều trị UTPKTBN bằng thuốc ức chế tyrosine kinase (TKIs) phân
tử nhỏ ..................................................................................................... 15
1.2.4. Tình trạng đề kháng EGFR-TKIs và nguyên nhân ...................... 16
1.2.5. Xét nghiệm đột biến gen EGFR trên mẫu huyết tương ở bệnh nhân
UTPKTBN tiến triển sau điều trị TKIs..................................................... 18
1.2.6. Tình hình nghiên cứu đột biến gen EGFR trên mẫu huyết tương ở
bệnh nhân UTPKTBN tiến triển sau điều trị TKIs ................................... 19
CHƯƠNG 2- ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 21
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................ 21
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa ..................................................................... 21
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ....................................................................... 21
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................... 21
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ...................................................................... 21
2.2.2. Mẫu nghiên cứu ............................................................................ 21
- 2.2.3. Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu ........................................... 21
2.2.4. Thời gian nghiên cứu ................................................................... 22
2.2.5. Địa điểm nghiên cứu .................................................................... 22
2.2.6. Sơ đồ nghiên cứu.......................................................................... 23
2.3. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU ................................. 24
CHƯƠNG 3- KẾT QUẢ ................................................................................. 25
3.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ......................................... 25
3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu .................................... 25
3.1.1.1. Tuổi .............................................................................................. 25
3.1.1.3. Tiền sử hút thuốc lá ..................................................................... 26
3.1.1.4. Đặc điểm giai đoạn bệnh ............................................................. 27
3.1.1.5. Đặc điểm mô bệnh học ................................................................ 27
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng .......................................................................... 27
3.1.2.1. Lý do vào viện ............................................................................. 27
3.1.2.2. Các triệu chứng lâm sàng............................................................. 28
3.2. KẾT QUẢ PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN GEN EGFR HUYẾT TƯƠNG . 29
3.2.1. Đặc điểm đột biến gen EGFR trước khi điều trị TKI thế hệ I, II ... 29
3.2.2. Đặc điểm đột biến gen EGFR huyết tương sau điều trị TKIs ........ 29
3.3. KẾT QUẢ ĐỘT BIẾN GEN EGFR-T790M TRÊN BỆNH NHÂN
UTPKTBN SAU ĐIỀU TRỊ TKI THẾ HỆ I, II .......................................... 30
3.3.1. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M với đặc điểm bệnh
nhân ........................................................................................................... 30
3.3.2. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M với mô bệnh học và
giai đoạn bệnh ........................................................................................... 31
3.3.3. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M với thời gian điều trị
TKIs .......................................................................................................... 32
- 3.3.3.2. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M với đột biến gen
EGFR trước điều trị TKIs ......................................................................... 33
3.3.3.3. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M với loại thuốc TKIs
đã điều trị .................................................................................................. 33
CHƯƠNG 4- BÀN LUẬN ............................................................................. 34
4.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ................................ 34
4.1.1. Tuổi ................................................................................................. 34
4.1.2. Giới tính .......................................................................................... 34
4.1.3. Tiền sử hút thuốc ............................................................................ 34
4.1.4. Đặc điểm mô bệnh học và giai đoạn của bệnh ............................... 35
4.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .......... 36
4.2.1. Lý do vào viện ................................................................................ 36
4.2.2. Các triệu chứng lâm sàng................................................................ 37
4.3. KẾT QUẢ PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN GEN EGFR HUYẾT TƯƠNG . 38
4.4. MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN TỚI TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN
EGFR-T790M .............................................................................................. 39
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................................ 42
KẾT LUẬN .................................................................................................. 42
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 43
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
- DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Tỷ lệ mắc các loại ung thư trên Thế giới ........................................... 3
Hình 1.2 Tỷ lệ mắc các loại ung thư tại Việt Nam ........................................... 4
Hình 1.3 Mô hình cấu trúc và hoạt động của EGFR....................................... 12
Hình 1.4. Các con đường truyền tín hiệu nội bào khởi nguồn từ EGFR ........ 13
Hình 1.5. Các dạng đột biến của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) 14
Hình 1.6. Các nguyên nhân gây kháng thuốc Tyrosine kinase ....................... 16
Hình 3.1. Phân bố tuổi..................................................................................... 25
Hình 3.2. Phân bố giới tính ............................................................................. 26
Hình 3.3. Tỷ lệ hút thuốc lá ở bệnh nhân UTPKTBN điều trị TKIs .............. 26
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Đánh giá toàn trạng theo WHO ......................................................... 7
Bảng 1.2. Phân loại giai đoạn UTPKTBN theo AJCC 2017 .......................... 10
Bảng 3.1. Đặc điểm giai đoạn bệnh ................................................................ 27
Bảng 3.2. Đặc điểm mô bệnh học ................................................................... 27
Bảng 3.3. Lý do vào viện ................................................................................ 28
Bảng 3.4. Các triệu chứng lâm sàng ............................................................... 28
Bảng 3.5. Tỷ lệ đột biến gen trước điều trị TKI thế hệ I, II............................ 29
Bảng 3.6. Đặc điểm đột biến gen EGFR huyết tương sau điều trị TKIs ........ 29
Bảng 3.7. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR trên mẫu huyết tương với một
số đặc điểm của bệnh nhân.............................................................................. 30
Bảng 3.8. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR huyết tương với mô bệnh học
và giai đoạn bệnh ............................................................................................ 31
Bảng 3.9. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M với thời gian điều trị
TKIs ................................................................................................................. 32
Bảng 3.10. Mối liên quan giữa thời gian điều trị TKI thế hệ I, II với đột biến
gen EGFR-T790M .......................................................................................... 32
Bảng 3.11. Mối liên quan giữa EGFR-T790M với đột biến gen EGFR trước
điều trị TKI thế hệ I, II .................................................................................... 33
Bảng 3.12. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M với loại thuốc TKI
thế hệ I, II ........................................................................................................ 33
- ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất về tỉ lệ
mắc, cũng như là nguyên nhân tử vong hàng đầu do ung thư trên thế giới và ở
Việt Nam. Tại Việt Nam, ung thư phổi đứng thứ 2 ở cả hai giới về tỉ lệ mắc và
tử vong sau ung thư gan [46]. Ung thư phổi chia làm hai nhóm: ung thư phổi tế
bào nhỏ (15-20%) và ung thư phổi không tế bào nhỏ (chiếm khoảng 80-85%).
Phần lớn UTPKTBN là loại ung thư biểu mô (UTBM) tuyến (khoảng 40% tổng
số ung thư phổi), UTBM tế bào vảy (khoảng 25 - 30%), UTBM tế bào lớn
(khoảng 10 - 15%) và các loại khác [1].
Chẩn đoán sớm ung thư phổi không tế bào nhỏ thường khó khăn do triệu
chứng lâm sàng nghèo nàn và không đặc hiệu. Tại Việt Nam, đa số bệnh nhân
được chẩn đoán ung thư phổi ở giai đoạn muộn, đây là thách thức trong quá
trình điều trị. Các phương pháp điều trị bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất,
điều trị đích, miễn dịch sinh học. Trong những năm gần đây, sự phát triển của
các kỹ thuật y sinh đã giúp cho việc chẩn đoán và điều trị UTPKTBN có những
bước cải thiện đáng kể. Nổi bật hơn cả là phương pháp điều trị nhắm trúng đích
thông qua việc phát hiện sự đột biến của gen EGFR. Điều trị đích gồm 2 nhóm:
thuốc điều trị đích ức chế enzyme tyrosin kinanse (TKIs) hoặc chất ức chế tăng
sinh mạch (anti-VEGF, Bevacizumab). Nhóm thuốc TKIs (Gefitinib hay
Elortinib) là lựa chọn bước 1 với bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến có đột biến
EGFR, đặc biệt là đột biến tại các exon 19 và 21 sẽ làm tăng sự nhạy cảm của
thuốc. Theo nhiều nghiên cứu trên toàn thế giới, các thuốc này đã được chứng
minh mang lại hiệu quả trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn
muộn , kéo dài thời gian sống thêm cũng như nâng cao chất lượng cuộc sống
cho bệnh nhân, đặc biệt ở các bệnh nhân thể trạng gầy yếu không điều trị hóa
chất được, hoặc tác dụng phụ của hóa chất quá nặng nề [6]. Sau một thời gian
điều trị TKIs, có tỉ lệ kháng thuốc do xuất hiện đột biến tại exon 20 là nguyên
nhân tiến triển của bệnh UTPKTBN.
Xét nghiệm đột biến gen EGFR có thể thực hiện trên 2 loại mẫu: mô và
mẫu huyết tương. Hiện nay, xét nghiệm xác định đột biến gen EGFR trên mẫu
mô ung thư được xem là tiêu chuẩn. Tuy nhiên, phương pháp này không khả
thi trong một số trường hợp không đủ điều kiện cho phép sinh thiết,hoặc mẫu
1
- sinh thiết quá nhỏ, không đủ để giải trình tự gen hoặc cần kiểm tra lại mẫu
huyết tương trong khi tín hiệu đột biến thấp. Phương pháp phát hiện đột biến
gen EGFR bằng cách sử dụng ctDNA (circulating tumor DNA) có trong huyết
tương bệnh nhân UTPKTBN tiến triển sau điều trị TKIs có nhiều ưu điểm vượt
trội [15]. Điều này cho phép bệnh nhân có thêm cơ hội để làm xét nghiệm chẩn
đoán, khá đơn giản, dễ thực hiện, giảm chi phí, thời gian và không gây biến
chứng, đồng thời có thể làm xét nghiệm lặp lại nhiều lần để theo dõi kháng
thuốc TKIs mà không cần can thiệp sâu như sinh thiết [12].
Do đó, việc phân tích đánh giá đặc điểm lâm sàng và tình trạng đột biến
EGFR mẫu huyết tương rất cần thiết giúp các bác sĩ trong việc điều trị nhằm
kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng sống của bệnh nhân UTPKTBN
sau điều trị TKIs. Vì vậy, đề tài “ Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm
EGFR mẫu huyết tương ở bệnh nhân UTPKTBN sau điều trị TKI thế hệ
I, II tại Bệnh viện Bạch Mai” được thực hiện với hai mục tiêu sau:
1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân UTPKTBN sau điều trị TKI
thế hệ I, II tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2019-2020;
2. Phân tích kết quả xét nghiệm EGFR mẫu huyết tương ở bệnh nhân
UTPKTBN nói trên.
2
- CHƯƠNG 1- TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
1.1.1. Tình hình ung thư phổi trên Thế giới và tại Việt Nam
1.1.1.1. Trên thế giới
Theo thống kê của tổ chức ung thư toàn cầu năm 2020, UTP là loại ung
thư phổ biến nhất trong các loại ung thư thường gặp (5 loại ung thư hàng đầu
thế giới 2020 là ung thư phổi (2.206.771 ca, 11,4%), vú (2.261.419 ca, 11.7%),
đại trực tràng (1.931.590 ca, 10%), tuyến tiền liệt (1.414.259 ca, 7.3%), và dạ
dày (1.089.103 ca, 5,6%) và UTP cũng là nguyên nhân gây tử vong nhiều nhất
trong các loại ung thư (5 loại ung thư gây tỷ lệ tử vong hàng đầu thế giới 2020
đối với cả hai giới lại có sự thay đổi thứ tự là ung thư phổi (18%), đại trực tràng
(935.173 ca, 9,4%), dạ dày (768.793 ca, 7,7%), gan (830.180 ca, 8,3%), và vú
(684.996 ca, 6,9%) [46].
Hình 1.1 Tỷ lệ mắc các loại ung thư trên Thế giới
(Nguồn: GLOBOCAN 2020)
Nhờ sự kéo dài của tuổi thọ, độ tuổi chẩn đoán ung thư phổi trung bình
ở Hoa Kỳ là khoảng 70 tuổi. Phần lớn được chẩn đoán ở giai đoạn nặng. Trong
đó phụ nữ có xu hướng phát triển ung thư phổi ở độ tuổi trẻ hơn nam giới
khoảng 2 năm, tỷ lệ cao trước 50 tuổi. Tiên lượng điều trị UTP xấu, tổng số
3
- trường hợp tử vong do UTP năm 2020 là 8201,6 nghìn người, và tỷ lệ số trường
hợp UTP sống hơn 5 năm chỉ chiếm 5,8% [46].
1.1.1.2. Tại Việt Nam
Tại Việt Nam, do sự phổ biến của viêm gan mạn (viêm gan B, C), ung
thư gan là loại ung thư thường gặp nhất tại Việt Nam, UTP đứng thứ 2 sau ung
thư gan. UTP cũng là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu tại Việt
Nam (chiếm 20 %, sau ung thư gan là 22,1%) . Tiên lượng sống hơn 5 năm của
UTP là 8,7%, có cao hơn so với Thế giới (5,8%) [46].
Hình 1.2 Tỷ lệ mắc các loại ung thư tại Việt Nam
(Nguồn: GLOBOCAN 2020)
Theo thống kê hằng năm tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu,
Bệnh viện Bạch Mai, hằng năm có khoảng trên 2000 trường hợp bệnh nhân
UTP đến khám và điều trị, trong số đó, khoảng 80% số trường hợp có mô bệnh
học là UTPKTBN, và 20% số trường hợp là UTP tế bào nhỏ [7].
1.1.2. Yếu tố nguy cơ
Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ hàng đầu của ung thư phổi. Từ khi thuốc
lá được đưa vào sản xuất chính vào những năm 1990, bệnh ung thư phổi trở
nên phổi biến hơn. Sự gia tăng về số năm hoặc số gói hút mỗi ngày làm tăng
4
- mức độ nguy cơ ung thư phổi. Hút thuốc lá gây ra khoảng 80% số ca tử vong
do ung thư phổi. [56]
Tuy nhiên chưa có bằng chứng chỉ ra rằng phụ nữ hay nam giới nhạy
cảm với tác động gây ung thư của thuốc lá hơn. Trong một nghiên cứu khác,
khi hồi cứu dữ liệu lâm sàng ở 122 bệnh nhân từ 70 tuổi trở lên từ năm 2005
đến năm 2011, kết quả cho thấy tuổi trung bình được chẩn đoán là 76 tuổi và
70% bệnh nhân là nam, 46% bệnh nhân chưa từng hút thuốc và 19% bệnh nhân
có tình trạng suy dinh dưỡng (với chỉ số khối cơ thể
- Yếu tố kinh tế - xã hội bao gồm cả giáo dục và thu nhập được xem là liên
quan nghịch với nguy cơ. Yếu tố cách sống, bao gồm chế độ ăn (nhiều trái cây
và rau quả), vận động thể lực đã được miêu tả là có vai trò tích cực trong giảm
thiểu UTP. Tuy nhiên mức độ giảm rủi ro nói chung là nhỏ và không có ý nghĩa
thống kê. Mối liên quan nghịch đảo này có thể là kết quả của lối sống lành
mạnh hơn hoặc gây nhiễm [20].
1.1.3. Triệu chứng lâm sàng
Khoảng 25% bệnh nhân UTP được chẩn đoán ở giai đoạn sớm, những
bệnh nhân này không có triệu chứng điển hình, được chẩn đoán phát hiện thông
qua sàng lọc [34]. Khoảng 3/4 bệnh nhân không được sàng lọc có một hoặc
nhiều triệu chứng tại thời điểm chẩn đoán. Các triệu chứng điển hình bao gồm
các triệu chứng liên quan đến khối u (các triệu chứng về hô hấp), triệu chứng
di căn và các hội chứng cận u. Một nghiên cứu lưu ý rằng các triệu chứng phổ
biến nhất khi xuất hiện là ho (55 %), khó thở (45 %), đau (38 %) và sụt cân (36
%) [34]. Trên bệnh nhân UTPKTBN tiến triển sau điều trị TKIs thường ở giai
đoạn muộn nên các triệu chứng lâm sàng biểu hiện tương đối điển hình.
1.1.3.1. Triệu chứng hô hấp
Triệu chứng hô hấp thường gặp nhất là ho, ho ra máu và khó thở [5].
Ho là triệu chứng chủ yếu, gặp ở khoảng 80% các trường hợp có biểu
hiện lâm sàng, họ có thể biểu hiện do ảnh hưởng của khối u lên đường dẫn khí
(gây tắc nghẽn bên ngoài hoặc bên trong), xẹp phổi sau tắc nghẽn và nhiễm
khuẩn/viêm nhiễm đường dẫn khí kèm tiết dịch. Ho ra máu có thể do viêm
nhiễm đường dẫn khí hoặc hoại tử, nhưng có thể liên quan đến hoại tử khối u
và có hang [34].
Khó thở có thể xuất hiện nặng dần do những biến đổi của những mô xung
quanh khối u, bao gồm: tắc nghẽn cơ học đường dẫn khí, sự lan rộng của hệ
bạch huyết, tràn dịch màng phổi, tình trạng tăng đông máu với tắc mạch hồi
hoặc tràn dịch màng ngoài tim.
Ngoài ra trong UTP bệnh nhân có thể đau ngực, đau ngực có thể do sự
xâm lấn trực tiếp của khối u vào các số chức kế cận như xâm lấn thành ngực
hoặc đám rối cánh tay (hội chứng Pantoast Tobias: đau đỉnh ngực và vai lan
6
- cánh tay kèm thèm theo dị cảm vùng da khi phối bởi thần kinh C7-T1); bệnh
nhân cũng có thể khàn tiếng khi khối u xâm lấn đến thần kinh thanh quản quặt
ngược, hội chứng Horner (sụp mi, có công từ và giảm tiết mồ hôi) từ sự xâm
lấn của chuỗi giao cảm và hạch sao; hội chứng tĩnh mạch chủ trên hoặc chèn
ép tim [34]
1.1.3.2. Triệu chứng di căn
Trên chứng di căn bao gồm các triệu chứng ở thể trạng và các triệu chứng
liên quan đến cơ quan di căn. Vị trí di căn thường gặp nhất của UTPKTBN tiến
triển là não, xương, gan, tuyến thượng thận và phổi. Triệu chứng thần kinh tại
chỗ, đau đầu dai dẳng, đau xương hoặc giảm cân không rõ nguyên nhân, chán
ăn, mệt mỏi... có thể làm tăng nghi ngờ về bệnh di căn [22].
Tùy vị trí di căn mà có thể có những biểu hiện khác nhau. Di căn não và
thể gây hội chứng tăng áp lực nội sọ và liệt các dây thần kinh khu trú. Di căn
xương có thể gây tình trạng đau xương, gãy xương. Di căn hạch có thể biểu
hiện hạch to, dính. Di căn gan có thể biểu hiện đau bụng vùng mạn sườn phải…
Ở gia đoạn di căn, bệnh nhân thường có biểu hiện gầy sút cân, sốt nhẹ
và mệt mỏi [22]. Đánh giá toàn trạng dựa theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế
Giới (WHO) bao gồm 5 mức độ [36]:
Bảng 1.1 Đánh giá toàn trạng theo WHO
Mức độ Tình trạng
0 Hoạt động bình thường
1 Mệt, hoạt động bị hạn chế ít
2 Nằm tại giường 50% thời gian ban ngày
4 Nằm hoàn toàn ở giường
1.1.3.3. Hội chứng cận u
Hội chứng cận ung thư thường gặp trong ung thư phổi không tế bào nhỏ
bao gồm: ngón tay dùi trống, đái tháo nhạt, hội chứng Cushing, tăng Canxi
7
- máu, vú to, giọng cao, teo tinh hoàn, hội chứng giả nhược cơ hay viêm da cơ
[22, 34].
1.1.4. Triệu chứng cận lâm sàng
1.1.5.1. Đặc điểm về chẩn đoán hình ảnh
Chụp X quang phổi giúp phát hiện khối u (về vị trí, số lượng, kích thước)
[4]. Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) và chụp cộng hưởng từ có độ nhạy cao hơn X
quang phổi và giúp đánh giá tình trạng di căn của u phổi [4].
Xạ hình xương có vai trò trong đánh giá tình trạng di căn xương. Chụp
cắt lớp positron (Positron Emission Tomography– PET) giúp đánh giá mức độ
lan tràn của bệnh với độ nhạy và độ đặc hiệu hơn hẳn CLVT [41].
1.1.5.2. Đặc điểm về xét nghiệm máu
Xét nghiệm máu thường để đánh giá toàn trạng trước, trong và sau điều
trị. Một số chất chỉ điểm ung thư có thể tăng khi xét nghiệm máu như: CYFRA
21-1, CEA (trong ung thư biểu mô tuyến), SCC (trong ung thư biểu mô vảy).
Ngoài ra, xét nghiệm máu còn giúp phát hiện một số hội chứng cận u như tăng
Calci máu [41].
1.1.5.3. Đặc điểm mô bệnh học
Sinh thiết qua nội soi phế quản hoặc sinh thiết xuyên thành ngực dưới
hướng dẫn của CLVT vào khối u có vai trò chẩn đoán xác định bệnh. Thống kê
ở Hoa Kỳ cho thấy ung thư biểu mô tuyến chiếm tỷ lệ cao nhất (50%), sau đó
là biểu mô vảy (20%) và tế bào lớn (10%) [49]; ở Việt Nam, tỷ lệ này là 35-
40%, 30% và 10-15%, tương ứng [9].
1.1.5. Chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ
1.1.5.1. Chẩn đoán xác định
- Triệu chứng lâm sàng như trên.
- Hình ảnh khối u: xác định qua chụp X-quang lồng ngực và chụp cắt
lớp vi tính.
- Nội soi phế quản kết hợp với sinh thiết tổn thương để có chẩn đoán
tế bào và mô bệnh học xác định [41].
1.1.5.2. Chẩn đoán giai đoạn
8
- Giai đoạn UTP được phân loại theo TNM gồm các yếu tố về kích thước
khối u (giai đoạn 1 - tumor), sự xâm lấn của khối u đến hạch (giai đoạn 3 –
node) và vị trí di căn xa (giai đoạn M – metastasis). Gần đây, hiệp hội quốc tế
về nghiên cứu UTP (international association for the study of lung cancer
IASLC), thống kê dữ liệu của hơn 400,000 bệnh nhân, từ năm 1990 đến năm
2000 ở 46 nguồn từ 19 quốc gia ở Nam Mỹ, Châu Á, Australia và Châu Âu, đã
thống nhất sự phân nhóm UTPKTBN như sau [44]:
Phân loại về u nguyên phát (ký hiệu: T)
+ Tx: U nguyên phát không thể đánh giá, hoặc có tế bào ác tính trong đờm hay
dịch rửa phế quản nhưng không thấy trên hình ảnh hoặc nội soi phế quản
+ T0: Không có bằng chứng về u nguyên phát.
+ Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ
+ T1: Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3cm, được bao quanh bởi nhu mô phổi
hoặc lá tạng màng phổi, không có bằng chứng về xâm lấn vượt quá đoạn gần
của phế quản thuỳ; gồm T1a (kích thước lớn nhất ≤ 2cm) và T1b (kích thước
lớn nhất 2-3cm)
+ T2: Với 3 < kích thước lớn nhất ≤ 7cm hoặc bất kỳ nhưng: xâm lấn phế quản
gốc, cách ngã ba khí phế quản ≥ 2cm; xâm lấn lá tạng màng phổi; gây xẹp
phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn phổi nhưng chưa lan toàn bộ phổi;
gồm T2a (37cm hoặc xâm lấn một trong các thành phần: thành
ngực (bao gồm cả khối u rãnh liên thuỳ trên), cơ hoành, thần kinh hoành,
màng phổi trung thất; màng ngoài tim hoặc xâm lấn phế quản gốc, cách
carina
- + N1: Di căn hạch cạnh phế quản và hoặc hạch trong phổi, hạch rốn phối cùng
bên, bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp.
+ N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hạch dưới carina.
+ N3: Di căn hạch rốn phổi đối bên, hạch trung thất đối bên, hạch cơ bậc thang
cùng hoặc đối bên, hạch thượng đòn.
Phân loại về di căn xa (ký hiệu: M)
+ M0: Không có di căn xa.
+ M1: Di căn xa, gồm M1a (có kèm theo các nốt khối u ở phổi đối bên, tràn
dịch màng phổi hoặc màng tim ác tính) và M1b (di căn xa).
Bảng 1.2. Phân loại giai đoạn UTPKTBN theo AJCC 2017
Giai đoạn Tiêu chuẩn
Giai đoạn 0 Tis N0 M0
Giai đoạn IA T1 N0 M0
Giai đoạn IB T2a N0 M0
T2b N0 M0
Giai đoạn IIA T1 N1 M0
T2a N1 M0
T2b N1 M0
Giai đoạn IIB
T3 N0 M0
T1-2 N2 M0
Giai đoạn IIIA T3 N1-2 M0
T4 N0-1 M0
T1-3 N3 M0
Giai đoạn IIIB
T4 N2-3 M0
Giai đoạn IV T bất kỳ N bất kỳ M1
Chẩn đoán UTPKTBN tiến triển sau điều trị TKIs
Bệnh nhân được chẩn đoán là UTPKTBN tiến triển khi biểu hiện trên lâm sàng
tiến triển, giảm hoặc không đáp ứng với thuốc hoặc đáp ứng tiểu chuẩn
mRECIST 1.1 như sau [43]:
+ Đáp ứng toàn bộ: U xóa sau điều trị.
+ Đáp ứng 1 phần: Giảm từ 30% đường kính khối u.
+ Bệnh tiến triển: Tăng từ 20% đường kính khối u hoặc xuất hiện tổn thương
mới.
10
- + Bệnh ổn định: Không đủ tiêu chuẩn của đáp ứng 1 phần hay bệnh tiến triển.
1.1.6. Điều trị UTPKTBN
1.1.6.1. Phẫu thuật
+ Chỉ định: Giai đoạn O, I, II, IIIA.
+ Phương pháp phẫu thuật: Cắt thuỳ phổi kèm theo vét hạch rốn thuỳ, áp dụng
với ung thư phế quản ngoại vi; Cắt lá phổi kèm theo vét hạch rốn phổi và trung
thất, có thể cắt một phần màng tim, thành ngực [41].
1.1.6.2. Xạ trị
+ Xạ trị tiền phẫu: Cho giai đoạn IIIB
+ Xạ trị hậu phẫu: Cho giai đoạn II, IIIA và các trường hợp phẫu thuật cắt bỏ
không hoàn toàn để lại tổ chức ung thư sau phẫu thuật.
+ Xạ trị đơn thuần triệt căn: Cho giai đoạn I, II, IIIA có chống chỉ định hoặc
bệnh nhân từ chối phẫu thuật, hoá chất.
+ Xạ trị triệu chứng: Xạ trị giảm đau, xạ trị toàn não, xạ trị chống chèn ép [5].
1.1.6.3. Điều trị hoá chất
+ Được chỉ định cho giai đoạn IV, IIIB, IIIA;
+ Cân nhắc chỉ định giai đoạn IB, IIA, các trường hợp chống chỉ định phẫu
thuật, xạ trị hoặc bệnh nhân từ chối phẫu thuật, xạ trị [5].
1.1.6.4. Điều trị đích
+ Chỉ định cho giai đoạn IV, tái phát hoặc thất bại sau hóa trị
+ Các nhóm thuốc điều trị đích
+ Thuốc kháng thụ thể yếu tố tăng trưởng biều bì
+ Thuốc kháng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu[5].
1.1.6.5. Điều trị miễn dịch sinh học
+ Chỉ định cho điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ bước 2, tái phát, không
điều trị được hoặc kháng với điều trị đích, thất bại sau hóa chất[5].
1.1.6.6. Các phương pháp khác
+ Điều trị không đặc hiệu: Kháng sinh, giảm ho khi có bội nhiễm; chống xuất
tiết, giảm tiết; điều biến miễn dịch; nâng cao thể trạng...
+ Điều trị giai đoạn di căn xương, não [41].
11
nguon tai.lieu . vn
