Xem mẫu
- ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
----------
BÙI ĐỨC TRUNG
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NANO
LORATADIN BẰNG KỸ THUẬT
NGHIỀN BI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC
Hà Nội – 2021
- ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
----------
BÙI ĐỨC TRUNG
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NANO
LORATADIN BẰNG KỸ THUẬT
NGHIỀN BI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH DƯỢC HỌC
KHÓA: QH.2016.Y
Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Thị Huyền
Hà Nội – 2021
- LỜI CÁM ƠN
Lời đầu tiên, tôi muốn gửi lời cám ơn đến toàn thể thầy cô của Trường Đại học
Y – Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội và bộ môn Bào chế và Công nghệ dược phẩm về
sự tận tâm giảng dạy và truyền đạt những kiến thức quý báu cho tôi trong suốt quá
trình học tập vừa qua.
Lời cám ơn chân thành nhất tôi xin gửi đến ThS. Nguyễn Thị Huyền, người cô
đã hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi nhất trong suốt quá trình nghiên cứu
để tôi có thể hoàn thành khóa luận này.
Tôi cũng xin gửi lời cám ơn đến ThS. Nguyễn Văn Khanh, người đã tận tình
giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu, cùng thầy cô trong ban chủ nhiệm, các phòng
ban và cán bộ nhân viên Trường Đại học Y – Dược, đại học Quốc Gia Hà Nội đã giúp
đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè và những người đã động
viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện khóa luận của bản thân.
Trong suốt quá trình thực hiện khóa luận khó tránh khỏi thiếu sót, tôi rất mong
nhận được sự góp ý của các thầy cô để khóa luận của tôi được hoàn thiện hơn.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 29 tháng 5 năm 2021
Sinh viên
Bùi Đức Trung
- DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ CÁI VIẾT TẮT
Ký hiệu Nội dung
DĐVN Dược điển Việt Nam
DC Dược chất
DSC Phân tích nhiệt vi sai
CDH Chất điện hoạt
HPC Hydroxypropyl Cellulose
HPMC Hydroxypropyl Methylcellulose
KTTP Kích thước tiểu phân
NaCMC Natri Carboxymethyl Cellulose
NaLS Natri Lauryl Sulfat
NSX Nhà sản xuất
PDI Chỉ số đa phân tán
PEG Polyethylen Glycol
PVA Polyvinyl Alcohol
PVP Polyvinyl Pyrrolidon
KL Khối lượng
TKHH Tinh khiết hóa học
FDA Food and Drug Administration
HPTR Hệ phân tán rắn
- DANH MỤC BẢNG BIỂU
STT Tên bảng Trang
Bảng 1.1 Một số nghiên cứu ứng dụng kĩ thuật nghiền bi 13
Bảng 2.1 Nguyên liệu, hóa chất nghiên cứu 14
Bảng 3.1 Độ hấp phụ theo từng nồng độ loratadin 21
KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano loratadin theo
Bảng 3.2 23
loại chất ổn định khác nhau (n=3)
KTTP, PDI và thế zeta của hỗn dịch nano loratadin theo
Bảng 3.3 25
khối lượng chất ổn định (n=3)
KTTP, PDI và thế Zeta của hỗn dịch nano loratadin theo
Bảng 3.4 27
loại chất diện hoạt sử dụng (n=3)
KTTP, PDI và thế zeta của hỗn dịch Nano Loratadin theo
Bảng 3.5 29
tỉ lệ chất diện hoạt (n=3)
KTTP, PDI và thế zeta của hỗn dịch nano loratadin theo
Bảng 3.6 31
loại bi (n=3)
KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano loratadin theo
Bảng 3.7 32
thời gian nghiền khác nhau (n=3)
KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano loratadin theo các
Bảng 3.8 34
tần số nghiền khác nhau (n=3)
Một số đăc tính của bột nano loratadin khi loại dung môi
Bảng 3.9 36
bằng các phương pháp khác nhau (n=3)
Độ hòa tan của loratadin nguyên liệu và bột nano
Bảng 3.10 37
loratadin
- DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
STT Tên hình vẽ, đồ thị Trang
Hình 1.1 Công thức cấu tạo của loratadin 2
Hình 1.2 Hai kĩ thuật sản xuất hạt nano thuốc 8
Hình 1.3 Thiết bị nghiền bi 11
Sơ đồ quy trình bào chế nano Loratadin bằng kỹ thuật nghiền
Hình 2.1 18
ướt
Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ loratadin và
Hình 3.1 22
độ hấp thụ đo được tại bước sóng 248 nm
KTTP, PDI của hỗn dịch nano loratadin theo loại chất ổn
Hình 3.2 24
định
KTTP, PDI của hỗn dịch nano loratadin theo lượng chất ổn
Hình 3.3 26
định
KTTP, PDI của hỗn dịch nano loratadin theo loại chất điện
Hình 3.4 27
hoạt
KTTP, PDI của hỗn dịch nano loratadin theo tỉ lệ chất điện
Hình 3.5 29
hoạt
Hình 3.6 KTTP, PDI của hỗn dịch nano loratadin theo kích cỡ bi 31
Hình 3.7 KTTP, PDI của hỗn dịch nano loratadin theo thời gian nghiền 33
KTTP, PDI của hỗn dịch nano loratadin theo thời tần số
Hình 3.8 34
nghiền
Sơ đồ quy trình bào chế nano loratadin bằng kĩ thuật nghiền
Hình 3.9 36
bi
Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của loratadin nguyên liệu và
Hình 3.10 38
bột nano loratadin trong môi trường đệm phosphat pH 6,8.
Phổ DSC của loratadin nguyên liệu và nano loratadin phun
Hình 3.1 39
sấy
Hình 3.12 Phổ IR của loratadin nguyên liệu và bột nano loratadin 41
- MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .......................................................................................... 2
1.1. Tổng quan về loratadin...........................................................................................................2
1.1.1. Tên gọi, công thức.............................................................................................................2
1.1.2. Tính chất vật lý..................................................................................................................2
1.1.3. Định tính ...........................................................................................................................2
1.1.4. Định lượng ........................................................................................................................2
1.1.5. Dược động học ..................................................................................................................3
1.1.6. Tác dụng dược lý...............................................................................................................3
1.1.7. Chỉ định .............................................................................................................................4
1.1.8. Chống chỉ định ..................................................................................................................4
1.1.9. Một số dạng bào chế của Loratadin ..................................................................................4
1.2. Tổng quan về hạt nano thuốc .................................................................................................4
1.2.1. Vài nét về công nghệ nano ................................................................................................4
1.2.2. Các đặc tính làm tăng sinh khả dụng của thuốc khi được bào chế dưới dạng nano ..........5
1.2.3. Các phương pháp bào chế tiểu phân nano thuốc ...............................................................7
1.3. Tổng quan về kỹ thuật nghiền bi ...........................................................................................9
1.3.1. Khái niệm kỹ thuật nghiền bi ............................................................................................9
1.3.2. Các lực tác động làm giảm kích thước tiểu phân ............................................................10
1.3.3. Thiết bị nghiền bi ............................................................................................................10
1.3.4. Phân loại ..........................................................................................................................11
1.4. Một số nghiên cứu về bào chế nano loratadin trên thế giới ..............................................14
CHƯƠNG 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................................................... 15
2.1. Hóa chất, thiết bị ...................................................................................................................15
2.1.1. Nguyên liệu, hóa chất ......................................................................................................15
2.1.2. Dụng cụ, thiết bị nghiên cứu ...........................................................................................16
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................................................16
2.2.1. Định lượng loratadin bằng phương pháp đo quang .........................................................16
2.2.2. Đánh giá tốc độ hòa tan invitro của loratadin .................................................................17
2.2.3. Bào chế nano loratadin bằng kỹ thuật nghiền ướt ...........................................................18
- 2.2.4. Đánh giá một số đặc tính của hỗn dịch nano loratadin ...................................................20
2.2.5. Đánh giá một số đặc tính của bột nano loratadin ............................................................20
2.2.6. Đánh giá tương tác dược chất – tá dược sử dụng phương pháp đo quang phổ IR ..........21
2.2.7. Đánh giá hiệu suất phun sấy............................................................................................21
2.2.8. Phương pháp xử lí số liệu................................................................................................21
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................. 22
3.1. Định lượng loratadin bằng phương pháp đo quang ..........................................................22
3.2. Bào chế nano loratadin bằng kĩ thuật nghiền bi ................................................................23
3.2.1. Lựa chọn chất ổn định hỗn dịch ......................................................................................23
3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của nồng độ chất ổn định hỗn dịch.................................................25
3.2.3. Lựa chọn chất diện hoạt ..................................................................................................27
3.2.4. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ chất diện hoạt....................................................................29
3.2.5. Khảo sát ảnh hưởng của kích cỡ bi tới KTTP .................................................................31
3.2.6. Khảo sát thời gian nghiền................................................................................................33
3.2.7. Khảo sát tần số nghiền ....................................................................................................34
3.2.8. Chuyển hỗn dịch nano về dạng bột nano ........................................................................36
3.3. Đánh giá một số đặc tính của nano loratadin bào chế được: ............................................38
3.4. Bàn luận .................................................................................................................................43
3.4.1. Về phương pháp nghiền bi ..............................................................................................43
3.4.2. Về xây dựng công thức bào chế nano loratadin ..............................................................43
3.4.3. Về quy trình bào chế nano loratadin ...............................................................................44
3.4.4. Về phương pháp đưa hỗn dịch bào chế về dạng bột .......................................................45
3.4.5. Về các đặc tính của nano loratadin sau bào chế ..............................................................45
CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .................................................................. 47
4.1. Kết luận .....................................................................................................................................47
4.2. Đề xuất ......................................................................................................................................47
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... 48
PHỤ LỤC ...................................................................................................................... 51
- ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong xã hội hiện nay, các bệnh liên quan đến dị ứng như viêm mũi dị ứng, nổi
mề day hay viêm kết mạc dị ứng đang ngày một gia tăng. Trong đó bệnh viêm mũi dị
ứng ảnh hưởng khá nhiều đến đời sống của một số lượng người không nhỏ trên thế
giới: khoảng 20 – 30% ở Mỹ và Châu Âu [18], 20 – 25% ở Canada [22] hay khoảng
27% ở Hàn Quốc [8]. Ở nước ta, với khí hậu nhiệt đới ẩm gió mùa, đa dạng về thời tiết
cũng như tình trạng ô nhiễm môi trường ngày một gia tăng nên các bệnh dị ứng khá
phổ biến. Loratadin được biết đến là thuốc chống dị ứng kháng histamin thế hệ thứ hai
có tác động đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại biên được sử dụng trong điều trị
các bệnh dị ứng liên quan đến giải phóng histamin.
Tuy nhiên do đặc tính tan kém nên sinh khả dụng đường uống của loratadin thấp
(khoảng 40%) dẫn đến tác dụng lâm sàng không đạt được hiệu quả như mong muốn. Vì
vậy, cho đến nay, các nhà khoa học luôn tìm kiếm các giải pháp để nâng cao sinh khả
dụng của thuốc như tạo muối [30], tạo phức với β-cyclodextrin [34], sử dụng chất diện
hoạt [23], tạo hệ phân tán rắn [24], giảm kích thước hạt [11],… Trong đó, phương pháp
giảm kích thước tiểu phân đến kích cỡ nano là phương pháp tiềm năng, giúp tăng độ
tan cũng như hạn chế một số nhược điểm của các phương pháp khác. Ở dạng nano,
kích thước tiểu phân dược chất rất nhỏ (
- CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về loratadin
1.1.1. Tên gọi, công thức
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của loratadin
Loratadin có tên khoa học là ethyl 4 - (8-chloro - 5,6 - dihydro - 11H - benzo
[5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridin - 11 - yliden) piperidin - 1 - carboxylat và công thức
phân tử là C22H23ClN2O2 [13, 33].
1.1.2. Tính chất vật lý
Khối lượng phân tử của loratadin là 382,9 g/mol.
Loratadin có dạng bột kết tinh màu trắng hoặc trắng đục; không tan trong nước,
tan tốt trong aceteon, chloroform, methanol, toluen.
Theo bảng phân loại sinh dược học, loratadin thuộc nhóm II là nhóm dược chất
có tính thấm cao và độ tan kém. Độ tan của loratadin trong nước dưới 1 mg/ml ở 25oC.
Nhiệt độ nóng chảy của loratadin là 132 - 137oC [13, 33].
Giá trị logP là 5,2 và pKa là 5,0 [27].
1.1.3. Định tính
Tiến hành đo phổ hồng ngoại của chế phẩm, phổ hồng ngoại phải phù hợp với
phổ hấp phụ hồng ngoại của loratadin chuẩn. Nếu so sánh phổ có sự khác nhau thì hòa
tan mẫu thử và mẫu đối chiếu riêng biệt trong aceton (TT), bay hơi đến khô và dùng
cắn để đo phổ mới [1].
1.1.4. Định lượng
2
- Hòa tan 0,300 g chế phẩm trong 50 ml acid acetic băng (TT). Chuẩn độ bằng
dung dịch acidpercloric 0,1 N (CĐ). Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn
độ đo điện thế. 1 ml dung dịch acidpercloric 0, 1 N (CĐ) tương đương với 38,29 mg
C22H23ClN2O2 [1].
1.1.5. Dược động học
Loratadin hấp thu nhanh sau khi uống. Tác dụng kháng histamin xuất hiện trong
vòng 1 - 4 giờ, đạt tối đa sau 8 - 12 giờ, và kéo dài hơn 24 giờ. Loratadin bị chuyển hóa
qua gan lần đầu bởi hệ enzym microsom cytochrom P450, hình thành chất chuyển hóa
có hoạt tính là descarboethoxyloratadin (desloratadin). Nồng độ đỉnh trong huyết tương
trung bình của loratadin và desloratadin tương ứng là 1,5 và 3,7 giờ.
Tỷ lệ loratadin liên kết với protein huyết tương là 98%. Thời gian bán thải của
loratadin là 8,4 giờ và của desloratadin là 28 giờ. Thời gian bán thải biến đổi nhiều
giữa các cá thể, không bị ảnh hưởng bởi urê máu, tăng ở người cao tuổi và người xơ
gan.
Độ thanh thải của thuốc là 57 - 142 ml/phút/kg, không bị ảnh hưởng bởi urê
máu nhưng giảm ở người bệnh xơ gan. Thể tích phân bố của thuốc là 80 - 120 lít/kg.
Loratadin và chất chuyển hóa của nó desloratadin vào sữa mẹ nhưng không qua
hàng rào máu - não ở liều thông thường. Hầu hết liều của loratadin được bài tiết ngang
nhau qua nước tiểu và phân dưới dạng chuyển hóa [2, 3, 33].
1.1.6. Tác dụng dược lý
Loratadin là thuốc kháng histamin tác dụng kéo dài thuộc thế hệ thứ hai.
Loratadin tác động đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại biên. Loratadin không qua
hàng rào máu não nên hầu như không có tác động lên thụ thể H1 của hệ thần kinh trung
ương, do đó ít gây an thần, không chống nôn và không kháng cholinergic. Loratadin
cho thấy tác dụng phụ, đặc biệt là tác dụng an thần, thấp hơn những thuốc kháng
histamin thuộc thế hệ hai khác.
Loratadin có tác dụng giảm nhẹ triệu chứng của viêm mũi và viêm kết mạc dị
ứng do giải phóng histamin. Ngoài ra còn có tác dụng chống ngứa và nổi mày đay liên
quan đến histamin. Tuy nhiên, loratadin không có tác dụng bảo vệ hoặc hỗ trợ lâm sàng
đối với trường hợp giải phóng histamin nặng như sốc phản vệ [3, 33].
3
- Loratadin được chuyển hóa bởi cytochrom P450 isoenzym CYP3A4 và CYP2D6
nên khi sử dụng đồng thời những thuốc ức chế hoặc bị chuyển hóa bằng những enzym
này có thể tạo ra thay đổi về nồng độ thuốc trong huyết tương. Khi dùng loratadin
chung với những thuốc ức chế enzym như cimetidin, erythromycin, ketoconazol sẽ làm
tăng nồng độ loratadin trong huyết tương [2, 3].
1.1.7. Chỉ định
Làm giảm triệu chứng dị ứng như viêm mũi dị ứng theo mùa, mày đay tự phát
mạn tính [3].
1.1.8. Chống chỉ định
Quá mẫn với clorpheniramin hoặc bất cứ thành phần nào của chế phẩm; phì đại
tuyến tiền liệt; bí tiểu; tắc ruột hoặc tắc nghẽn môn vị - tá tràng; hen; glôcôm góc hẹp;
trẻ sơ sinh và trẻ đẻ thiếu tháng [3].
1.1.9. Một số dạng bào chế của Loratadin
Vào năm 1993 ở Mỹ, loratadin được chấp thuận lưu hành và trở thành thuốc
không kê đơn vào năm 2002. Loratadin thường được sử dụng qua đường uống với biệt
dược gốc là Claritin ở dạng viên nén và viên nang 5 mg, 10 mg [15]. Ngoài dạng viên
nang và viên nén, loratadin còn có cả viên nén rã nhanh Claritin RediTabs 10 mg, sirô
Erolin 1 mg/ml và chế phẩm viên nén giải phóng kéo dài Claritin-D kết hợp 5 mg
loratadin với 120 mg pseudoephedrin sulfat.
Hiện nay có nhiều thuốc chứa dược chất loratadin được đăng ký và lưu hành ở
Việt Nam. Các thuốc được nhập khẩu từ Mỹ (Clarityne), từ Hungary (Erolin) hay từ
Ấn Độ (Loratadine 10, Loridin rapitab) và thuốc sản xuất trong nước như Airtalin, Savi
lora 10, Loratadin 10 mg (Traphaco),...
1.2. Tổng quan về hạt nano thuốc
1.2.1. Vài nét về công nghệ nano
Công nghệ nano được định nghĩa là các công nghệ nghiên cứu về việc thiết kế,
phân tích, chế tạo ứng dụng cấu trúc, thiết bị và hệ thống bằng các thao tác, điểu khiển
hình dáng, kích thước của vật chất đạt đến kích thước là nanomet (nm) hay nhỏ hơn
1µm [6, 36].
4
- Mặc dù công nghệ nano đã có lịch sử phát triển và ứng dụng lâu dài, nhưng
trong gần hai thập kỉ qua mới xuất hiện những tiến bộ khoa học mang tính chất quan
trọng [36]. Hệ thống dựa trên công nghệ nano được phân chia thành vật liệu nano và
thiết bị nano. Trong đó, vật liệu nano lại được chia nhỏ thành tinh thể nano và vật liệu
có cấu trúc nano (gồm vật liệu dựa vào polyme như dendrimer, hạt nano, micell và
không dựa vào polyme như ống nano cacbon, hạt nano kim loại, dấu chấm lượng tử)
[7, 19].
Ngày nay, công nghệ nano đang ngày càng có tác động tới cuộc sống, tạo ra
cuộc cách mạng lớn về mô hình và hiệu năng sản xuất trong tất cả các lĩnh vực công
nghiệp. Khi ứng dụng công nghệ nano trong y học sẽ mang lại những tiến bộ đáng kể
trong chẩn đoán và điều trị bệnh. Các ứng dụng dự kiến bao gồm: phân phối thuốc,
chẩn đoán in vitro và in vivo, sản xuất dược phẩm và các vật liệu sinh học tương thích
[14]. Khi áp dụng công nghệ nano vào bào chế thuốc đã tạo ra những công thức và
đường dùng thuốc mới giúp tăng hiệu quả điều trị bệnh [7].
1.2.2. Các đặc tính làm tăng sinh khả dụng của thuốc khi được bào chế dưới dạng
nano
Theo các nghiên cứu gần đây, người ta ước tính rằng có xấp xỉ 40% các hoạt
chất được xác định thông qua các chương trình sàng lọc tổ hợp rất khó để tạo thành
công thức do chúng khó có thể hòa tan đến độ tan cần thiết trong nước [26]. Do đó một
trong những nhiệm vụ khó khăn nhất được đặt ra là việc tạo ra các dạng bào chế của
các hợp chất có độ tan thấp để hấp thu qua đường uống mà vẫn giữ được sinh khả
dụng của chúng [14, 28].
Hiện nay, các dạng tiểu phân nano đã cung cấp giải pháp tích cực trong việc làm
tăng độ tan của các hợp chất có độ tan kém mà vẫn đảm bảo được sinh khả dụng [35,
36]. Việc giảm kích thước đến cỡ nano đã thay đổi tính chất hóa lý của vật chất giúp
tạo ra các tính năng mới độc đáo và quan trọng [20] như việc giúp tăng độ hòa tan bão
hòa (Cs), tốc độ giải phóng dược chất và khả năng bám dính tế bào…[14, 17, 28].
Nguyên lý cơ bản của phương pháp nano hóa dựa trên sự gia tăng diện tích bề
mặt tiếp xúc dẫn đến tăng cường tốc độ giải phóng dược chất theo phương trình Noyes
– Whitney. Tốc độ giải phóng dược chất chất tăng làm tăng độ tan của thuốc trong
nước [20, 36].
5
- 1.2.2.1. Tăng độ tan bão hòa
Độ tan bão hòa (Cs) là một hằng số đặc trưng của một hợp chất, nó phụ thuộc
vào tính chất lý hóa của hợp chất, môi trường hòa tan và nhiệt độ. Điều này chỉ đúng
khi kích thước của hợp chất nằm trong phạm vi micromet. Khi kích thước giảm xuống
dưới 1000 nm thì độ tan bão hòa của hợp chất tăng. Hiện tượng này được giải thích
bằng phương trình Kelvin và Ostwald Mitch Freundlich [10, 20]:
Phương trình Kelvin:
𝑃𝑟 2𝛾𝑀𝑟
𝑙𝑛 =
𝑃 ∞ 𝑟𝑅𝑇𝜌
Trong đó: 𝑃𝑟 là áp lực giải thể một hạt có bán kính r. 𝑃∞ là áp lực giải thể một
hạt vô cùng lớn. 𝛾 là sức căng bề mặt. R là hằng số khí. T là nhiệt độ tuyệt đối. r là bán
kính của hạt. 𝑀𝑟 là khối lượng phân tử. ρ là mật độ hạt.
Phương trình Kelvin ban đầu được sử dụng để mô tả áp suất hơi trên bề mặt
cong của một giọt chất lỏng trong khí, sau được mở rộng với các tiểu phân chất rắn.
Theo đó, áp lực hòa tan tăng lên khi kích thước tiểu phân giảm. Ở trạng thái bão hòa,
xảy ra cân bằng động giữa các phân tử hòa tan và các phân tử đang kết tinh. Khi áp lực
hòa tan tăng có thể làm chuyển dịch cân bằng và do đó làm tăng khả năng hòa tan của
dược chất [21].
Phương trình Ostwald Mitch Freundlich:
𝐶𝑠 2𝜎𝑉
Log =
𝐶𝛼 2,303𝑅𝑇𝜌𝜏
Trong đó: 𝐶𝑠 là độ tan bão hòa. 𝐶𝛼 là độ hòa tan chất rắn. σ là lực căng liên kết
của chất. V là thể tích của vật liệu hạt. R là hằng số khí. T là nhiệt độ tuyệt đối. 𝜌 là
mật độ của vật rắn. r là bán kính của hạt.
1.2.2.2. Tăng tốc độ hòa tan
Theo mô tả của Nernst–Brunner và Levich biến đổi từ mô hình của Noyes –
Whitney, tốc độ hòa tan của dược chất được biểu diễn theo phương trình sau [17, 20,
36]:
𝑑𝑋 𝐴×𝐷
= × (𝐶𝑠 − 𝐶𝑡 ) (1)
𝑑𝑡 ℎ𝐷
6
- Trong đó: dX / dt là tốc độ giải phóng. D là hệ số khuếch tán. A là diện tích bề
mặt tiếp xúc. ℎ𝐷 là khoảng cách khuếch tán. 𝐶𝑠 là độ tan bão hòa. 𝐶𝑡 là nồng độ xung
quanh các hạt.
Theo phương trình của Noyes – Whitney, các yếu tố ảnh hưởng trực tiếp nhất
đến tốc độ giải phóng của hợp chất là độ tan bão hòa của hợp chất Cs và diện tích bề
mặt tiếp xúc A. Khi giảm kích thước tiểu phân theo phương trình Ostwald Mitch
Freundlich thì dẫn đến sự tăng độ tan bão hòa Cs, từ đó làm tăng gradient nồng độ
(𝐶𝑠 − 𝐶𝑡 )/ℎ𝐷 tăng, đi kèm với đó là sự tăng của diện tích bề mặt tiếp xúc, như vậy khi
𝑑𝑋
cả 2 yếu tố này đều tăng thì sẽ làm tăng tốc độ hòa tan của hạt nano. Ngoài ra, khi
𝑑𝑡
độ tan bão hòa tăng sẽ làm tăng nồng độ gradient giữa lòng ruột và máu, giúp cho sự
thẩm thấu và hấp thụ bằng khuếch tán thụ động được đẩy mạnh hơn [20, 36].
Ngoài ra theo phương trình Prandtl, khoảng cách lớp khuếch tán được xác định:
𝐿
hD = k×√ [4]
𝑣
Với: k là hằng số, L là độ dài quãng đường dòng chảy, v là vận tốc chuyển động
tương đối của dòng chất lỏng so với bề mặt tiểu phân chất rắn. Như vậy, hD giảm khi v
tăng, nên khoảng cách lớp khuếch tán giảm khi tăng độ cong bề mặt của tiểu phân. Do
đó, tiểu phân dược chất có kích thước càng nhỏ thì bề dày lớp khuếch tán càng nhỏ.
1.2.2.3. Tăng độ bám dính tế bào
So với các vi hạt, khả năng bám dính của hạt nano thuốc lên bề màng tế bào
tăng rõ rệt. Sự bám dính tăng do diện tích bề mặt tiếp xúc tăng. Điều này giúp cải thiện
sự hấp thu của thuốc qua đường uống [20].
1.2.3. Các phương pháp bào chế tiểu phân nano thuốc
Với các kỹ thuật sản xuất nano thuốc hiện nay có thể được chia ra làm 3 phương
pháp chính: bottom-up (kết tủa/kết tinh có kiểm soát), top-down (phá vỡ các hạt lớn để
giảm kích thước tiểu phân, ví dụ dùng lực cơ học) và phương pháp kết hợp giữa
bottom-up và top-down [20, 36].
7
- Hình 1.2. Hai kĩ thuật sản xuất hạt nano thuốc
1.2.3.1. Phương pháp bottom-up
Trong phương pháp này, dược chất được hòa tan hoàn toàn trong một dung môi
thích hợp, sau đó thêm một dung môi mà có thể hòa lẫn cùng dung môi trước mà
không hòa tan dược chất, dược chất sẽ được kết tủa lại [5].
Phương pháp sản xuất này có ưu điểm như: quy trình đơn giản, có thể phát triển
ở quy mô lớn, kết tủa tạo thành có thể ở dạng vô định hình. Tuy vậy phương pháp này
cũng có nhiều nhược điểm:
- Dung môi hòa tan thường là dung môi hữu cơ, độc hại [36].
- Rất khó kiểm soát quá trình tạo mầm và tăng trưởng tinh thể để có được phân bố
kích thước hẹp.
- Cần loại bỏ dung môi hữu cơ sử dụng dẫn tới chi phí sản xuất cao, đặc biệt
trong trường hợp dược chất hòa tan trong dung môi hữu cơ, ít hòa tan trong
nước cần thể tích dung môi hữu cơ lớn [20].
Chính các nhược điểm này đã hạn chế việc sử dụng phương pháp bottom-up để
sản xuất các thuốc bán trên thị trường.
1.2.3.2. Phương pháp top-down
8
- Phương pháp top-down bắt đầu từ các tiểu phân chất rắn kích thước lớn
(micromet) và đi xuống kích thước nhỏ (nanomet) bằng cách tác động một lực cơ học
như quá trình xay nghiền hoặc đồng nhất hóa [12, 20].
Đối với phương pháp nghiền bi, trong sản xuất nano thuốc, chỉ áp dụng phương
pháp nghiền ướt, còn phương pháp nghiền khô không hiệu quả để đạt kích thước trong
phạm vi nanomet [20]. Nghiền ướt là phương pháp mà dược chất được phân tán trong
môi trường lỏng chứa chất hoạt động bề mặt và chất ổn định với tỉ lệ nhất định. Các
viên bi có kích thước khác nhau được làm bằng gốm sứ, thép không gỉ, thủy tinh hoặc
nhựa polystyren được sử dụng làm vật liệu phay, tác dụng lực làm vỡ các tiểu phân.
Phương pháp này là phương pháp quan trọng trong giảm kích thước tiểu phân được sử
dụng để sản xuất 4 loại thuốc được FDA phê chuẩn là Rapamune, Emend, Tricor,
Megace [20].
Đối với phương pháp đồng nhất hóa gồm hai công nghệ chính là đồng nhất áp
suất cao và đồng nhất tốc độ cao. Phương pháp đồng nhất hóa ở áp suất cao là một kỹ
thuật đơn giản để sản xuất tiểu phân nano. Tối ưu hóa các tham số của quy trình để thu
được tiểu phân nano nhỏ nhất với hiệu suất cao [20]. Phương pháp này sử dụng thiết bị
đồng nhất hóa áp suất cao, hệ phân tán thô khi đi qua buồng tạo áp suất cao, các tiểu
phân trương phồng va chạm sẽ vỡ tạo nên hệ tiểu phân nano.
1.2.3.3. Phương pháp kết hợp
Trong thực tế, điều chế hệ tiểu phân nano thường kết hợp giữa kỹ thuật bottom-
up và top-down. Kết tập tạo hệ tiểu phân thô, sau đó phân tán giảm kích thước để thu
được hệ tiểu phân nano. Chẳng hạn, điều chế hệ tiểu phân liposome bằng kỹ thuật tạo
lớp màng phim lipid kép rồi hydrat hóa tạo hệ liposome kích thước cỡ micromet. Để
giảm kích thước xuống nanomet, sử dụng các kỹ thuật phân tán như siêu âm, đùn ép,
đồng nhất hóa [20, 31].
1.3. Tổng quan về kỹ thuật nghiền bi
1.3.1. Khái niệm kỹ thuật nghiền bi
Kỹ thuật nghiền bi là quá trình tác động một lực cơ học đủ lớn từ các bóng, viên
bi được chế tạo từ các loại chất liệu có độ bền và chắc như sứ hoặc thép không gỉ để
phá vỡ các tiểu phân thô thành các tiểu phân có kích cỡ nhỏ hơn và được coi là phương
9
- pháp tiếp cận từ trên xuống (top-down) hàng đầu trong sản xuất hạt mịn [5, 20], với
mức năng lượng thấp hơn nhiều so với kỹ thuật đồng nhất [36].
Khi nghiền bi, kích thước tiểu phân giảm và có sự thay đổi về phân bố kích
thước tiểu phân. Các tính chất này có thể được đo bằng kỹ thuật tán xạ ánh sáng như
quang phổ photon hay nhiễu xạ laser. Kích thước nhỏ, diện tích bề mặt tiếp xúc tăng.
Theo phương trình Noyes – Whitney, diện tích bề mặt tiếp xúc tăng làm tăng tốc độ
hòa tan của dược chất. Đồng thời, theo phương trình Kelvin và Ostwald Mitch
Freundlich kích thước tiểu phân giảm làm tăng độ hòa tan bão hòa của dược chất [20].
Ngoài việc thay đổi kích thước, kỹ thuật nghiền bi cũng làm thay đổi độ nhám
bề mặt và hình dạng của các tiểu phân. Các yếu tố hình dạng hạt có liên quan chặt chẽ
đến khả năng hòa tan, độ hòa tan và sinh khả dụng của dược chất [20].
Khi nguyên liệu được nghiền càng mịn, thì hiệu suất quá trình càng giảm [5],
khi việc giảm kích thước hạt đã đạt tới ngưỡng tới hạn, việc tiếp tục chuyển năng
lượng cơ học từ máy nghiền sang tiểu phân có thể gây ra sự vô định hình của thuốc
[20].
1.3.2. Các lực tác động làm giảm kích thước tiểu phân
Các loại lực tác động để nghiền mịn khi tốc độ quay của thùng khác nhau:
- Tại tốc độ thấp, các bi lăn trên nhau và mài mòn sẽ là cơ chế chính làm giảm
kích thước tiểu phân.
- Khi tốc độ quay cao hơn, các viên bi sẽ bị đổ rơi xuống khi bị đưa lên vị trí tới
hạn, khi đó lực va chạm do bị rơi tự do, trở thành một cơ chế nữa để làm gãy vỡ tiểu
phân.
- Tại tốc độ quá cao, các viên bi sẽ bị lực ly tâm ép vào thành, vì thế không có
quá trình va đập hay mài mòn xảy ra, và hiệu suất quá trình sẽ giảm nhanh chóng [5].
1.3.3. Thiết bị nghiền bi
10
- Hình 1.3. Thiết bị nghiền bi
Thiết bị nghiền bi là loại thiết bị được sử dụng để nghiền mịn, nó có một số ưu
điểm như:
- Nghiền được bột rất mịn.
- Là thiết bị nghiền kín nên có thể sử dụng để nghiền cả khô và ướt, nghiền trong
môi trường khí trơ.
- Có thể duy trì được trạng thái vô khuẩn của nguyên liệu.
Tuy nhiên thiết bị này có nhược điểm là thời gian nghiền kéo dài và vì thế dễ
làm tăng tạp trong nguyên liệu [5], gây nóng thiết bị và dược chất, đồng thời trong quá
trình nghiền, các viên bi có thể bị mài mòn do va chạm với buồng nghiền khiến dược
chất có thể bị lẫn tạp [37].
Thiết bị nghiền bi có cấu tạo gồm một thùng chứa hình trụ quay, một nửa được
nạp các viên bi có kích thước khác nhau (bi nhỏ có hiệu suất nghiền cao do diện tích bề
mặt tiếp xúc lớn) được chế tạo từ kim loại hoặc sứ [5]. Tốc độ quay của buồng bằng 50
– 80 % tốc độ tới hạn (tốc độ tới hạn được định nghĩa là tốc độ mà tại đó các viên bi
ngừng chảy do lực ly tâm) [20].
1.3.4. Phân loại
1.3.4.1. Kỹ thuật nghiền khô
Kỹ thuật nghiền khô là kỹ thuật mà vật liệu cần làm nhỏ kích thước được nghiền
ở thể khô [5], thường chỉ gồm dược chất và bi.
11
- Kích thước tiểu phân thu được trong giới hạn micromet, việc giảm kích thước
tiểu phân xuống phạm vi micromet không đủ để tăng độ hòa tan và khả năng hấp thu
của dược chất qua đường uống [20].
Các yếu tố ảnh hưởng tới quá trình nghiền khô: tốc độ quay; kích thước, mật độ,
độ cứng của bi; độ bền cơ học của tiểu phân chất rắn, lượng chất rắn đem đi nghiền.
1.3.4.2. Kỹ thuật nghiền ướt
Kỹ thuật nghiền ướt là kỹ thuật mà vật liệu cần làm nhỏ kích thước được phân
tán trong môi trường lỏng chứa tỉ lệ chất diện hoạt và polyme thân nước nhất định [5],
với nồng độ dược chất dao động từ 5 – 40%, nồng độ polyme dao động từ 1 – 10% và
nồng độ của chất diện hoạt thường < 1%. Nếu cần, có thể bổ sung thêm hệ đệm, muối
để tăng cường sự ổn định của hỗn hợp [25].
Các vi hạt hoặc hạt nano được sản xuất từ kỹ thuật nghiền bi có diện tích bề mặt
lớn, năng lượng tự do lớn làm giảm sự ổn định nhiệt động học. Những yếu tố này thúc
đẩy sự kết tụ hạt. Trong thực tế người ta cho rằng, với các tiểu phân có kích thước nhỏ
hơn 30 µm bị kết tụ do lực van der wall và lực tĩnh điện. Các thuốc kị nước và có kích
thước nhỏ rất dễ bị kết tụ, do đó nếu quá trình nghiền kéo dài sẽ dẫn tới kết tụ và làm
giảm hiệu quả quá trình theo thời gian [20].
Trong kỹ thuật nghiền ướt, tiểu phân chất rắn lơ lửng trong môi trường lỏng, lực
hút tĩnh điện có thể làm chúng kết tụ với nhau.Vì vậy cần phải phối hợp dược chất với
một số tá dược để giảm thiểu sự kết tụ. Các tá dược này không độc hại và có vai trò
như là chất mang và hoặc chất ổn định trong quá trình nghiền [16]. Các polyme như:
HPC, HPMC, PVP K30 pluronics ( F68 và F127), các chất diện hoạt như: Tween 80,
NaLS là các chất được sử dụng phổ biến trong nghiền ướt [25].
Kỹ thuật nghiền ướt cho phép sản xuất các tiểu phân có kích thước nanomet (<
1µm). Các tiểu phân nano vượt trội hơn đáng kể so với vi hạt trong việc tăng cường
khả năng hòa tan dược chất. Kỹ thuật nghiền ướt được sử dụng phổ biến nhất trong sản
xuất tiểu phân nano thuốc.Trong thập kỷ vừa qua, kỹ thuật này đã trở thành tâm điểm
nghiên cứu vì có thể dễ dàng mở rộng quy mô công nghiệp, đơn giản và đặc biệt có lợi
ích kinh tế cao [20].
12
nguon tai.lieu . vn