- Trang Chủ
- Y khoa - Dược
- Khóa luận tốt nghiệp: Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn aspirin bằng phương pháp phun sấy
Xem mẫu
- ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
----------***----------
NGUYỄN THỊ KIM NGÂN
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN
ASPIRIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC
Hà Nội - 2021
- ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
----------***----------
Người thực hiện: NGUYỄN THỊ KIM NGÂN
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN
ASPIRIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
(NGÀNH DƯỢC HỌC)
Khóa : QH2016.Y
Người hướng dẫn : GS.TS. NGUYỄN THANH HẢI
Hà Nội - 2021
Hà Nội - 2021
- LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng kính trọng và gửi lời cảm ơn sâu sắc đến
GS.TS. Nguyễn Thanh Hải đã đưa ra những lời khuyên, định hướng quý báu để
em hoàn thành khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn Th.S Nguyễn Văn Khanh cùng các thầy cô
Bộ môn Bào chế và Công nghệ dược phẩm Trường Đại học Y Dược, ĐHQGHN
đã tận tình hướng dẫn, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt thời gian
học tập, nghiên cứu.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô, các phòng ban và cán bộ nhân
viên Trường Đại học Y Dược, ĐHQGHN, những người đã truyền đạt kiến thức,
kinh nghiệm cho em trong 5 năm học tập tại trường.
Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, người thân và bạn bè -
những người đã luôn ở bên, động viện, giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập
và làm khóa luận.
Trong quá trình làm khóa luận, không tránh khỏi thiếu sót, em rất mong
nhận được sự góp ý cua các thầy cô để khóa luận được hoàn thiện hơn.
Em xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 27 tháng 05 năm 2021
Sinh viên
NGUYỄN THỊ KIM NGÂN
- DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu Nội dung
CDH Chất diện hoạt
DĐVN Dược Điển Việt Nam
HHVL Hỗn hợp vật lý
HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
HPTR Hệ phân tán rắn
PVP Polyvinyl pyrolidon
SKD Sinh khả dụng
TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất
TKHH Tinh khiết hóa học
UV – VIS Từ ngoại – khả kiến
Vđ Vừa đủ
- DANH MỤC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến độ tan của aspirin trong nước ……….....3
Bảng 2.1. Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu………………..16
Bảng 2.2. Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu……………………………….17
Bảng 3.1. Độ hấp thụ quang của aspirin theo nồng độ tại bước sóng 276 nm…...23
Bảng 3.2. Độ hòa tan của bột asprin nguyên liệu (n = 3, TB ± SD)……………..24
Bảng 3.2. Công thức HPTR aspirin sử dụng các chất mang khác nhau và công
thức hỗn hợp vật lý………………………………………………………………26
Bảng 3.3. Tỷ lệ aspirin hòa tan theo thời gian trong HPTR với chất mang khác
nhau và hỗn hợp vật lý (n = 3, TB ± SD)…………………………………………26
Bảng 3.4. Công thức HPTR aspirin sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác
nhau……………………………………………………………………………..28
Bảng 3.5. Tỷ lệ aspirin hòa tan theo thời gian trong HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang
HPMC E6 khác nhau (n = 3, TB ± SD)………………………………………….28
Bảng 3.6. Tỷ lệ aspirin hòa tan theo thời gian trong HPTR aspirin : HPMC E6 tỉ
lệ 1 : 8 (n = 3, TB ± SD)………………………………………………………….30
- DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của aspirin……………………………………….…2
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang của aspirin theo nồng độ tại bước
sóng 276 nm……………………………………………………………………..23
Hình 3.2. Đồ thị hòa tan của aspirin nguyên liệu trong môi trường đệm phosphat
pH 6,8…………………………………………………………………………...25
Hình 3.3. Đồ thị hòa tan của HPTR aspirin với chất mang khác nhau và hỗn hợp
vật lý…………………………………………………………………………….27
Hình 3.4. Đồ thị hòa tan của HPTR aspirin sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC
E6 khác nhau…………………………………………………………………….29
Hình 3.5. Đồ thị hòa tan của HPTR aspirin : HPMC E6 tỉ lệ 1 : 8 ……………...30
- MỤC MỤC
DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG BIỂU
DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
MỞ ĐẦU ............................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN................................................................................ 2
1.1. Tổng quan về aspirin ................................................................................. 2
1.1.1. Công thức hóa học ....................................................................................... 2
1.1.2. Tính chất vật lý ............................................................................................ 2
1.1.3. Độ ổn định .................................................................................................... 3
1.1.4. Tác dụng dược lý ......................................................................................... 3
1.1.5. Đặc tính dược động học ............................................................................... 4
1.2. Tổng quan về HPTR .................................................................................. 5
1.2.1. Khái niệm ..................................................................................................... 5
1.2.2. Phân loại ....................................................................................................... 5
1.2.3. Cơ chế tăng sinh khả dụng cho dược chất của HPTR ................................. 6
1.2.4. Ưu nhược điểm của HPTR ........................................................................... 6
1.2.5. Các chất mang sử dụng trong HPTR ........................................................... 7
1.2.6. Các phương pháp bào chế HPTR ................................................................. 9
1.2.7. Các phương pháp đánh giá ......................................................................... 12
1.3. Tổng quan về phương pháp phun sấy .................................................... 13
1.3.1. Khái niệm ................................................................................................... 13
1.3.2. Ưu nhược điểm của phương pháp phun sấy .............................................. 13
1.4. Một số nghiên cứu về HPTR của aspirin ............................................... 14
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.............. 16
2.1. Đối tượng nghiên cứu .............................................................................. 16
2.2. Nguyên liệu, thiết bị ................................................................................. 16
2.2.1. Nguyên liệu ................................................................................................ 16
- 2.2.2. Thiết bị và dụng cụ..................................................................................... 17
2.3. Phương pháp thực nghiệm ...................................................................... 18
2.3.1. Phương pháp bào chế HPTR ...................................................................... 18
2.3.2. Phương pháp bào chế hỗn hợp vật lý ......................................................... 19
2.4. Các phương pháp đánh giá ..................................................................... 19
2.4.1. Hình thức .................................................................................................... 19
2.4.2. Xây dựng phương pháp định lượng aspirin trong HPTR bằng phương pháp
đo quang ............................................................................................................... 19
2.4.3. Đánh giá độ hòa tan in vitro của aspirin .................................................... 20
2.4.4. Mất khối lượng do làm khô........................................................................ 22
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ .................................................................................... 23
3.1. Định lượng aspirin bằng phương pháp đo quang................................. 23
3.1.1. Xác định cực đại hấp thụ của aspirin ......................................................... 23
3.1.2. Đường chuẩn định lượng ........................................................................... 23
3.2. Khảo sát độ hòa tan của aspirin nguyên liệu ........................................ 24
3.3. Khảo sát sơ bộ khi xây dựng công thức HPTR theo phương pháp
phun sấy .............................................................................................................. 25
3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của chất mang tới khả năng hòa tan của aspirin ....... 25
3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất và chất mang HPMC E6 ............ 28
3.4. Đánh giá một số đặc tính của HPTR aspirin ......................................... 30
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 32
4.1. Về phương pháp phun sấy ...................................................................... 32
4.2. Về xây dựng công thức bào chế HPTR aspirin ..................................... 33
4.3. Về các đặc tính của HPTR aspirin sau bào chế .................................... 33
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ............................................................................... 34
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
- MỞ ĐẦU
Aspirin thuộc nhóm thuốc chống viêm không steroid, có tác dụng giảm đau,
hạ sốt, chống viêm. Ngoài ra còn được dùng để chống kết tập tiểu cầu (giảm đông
máu, chống tắc mạch). [2]
Aspirin hiện là loại thuốc được sử dụng phổ biến nhất trên thế giới. Vai trò
của nó trong việc ngăn ngừa bệnh tim mạch và mạch máu não đã mang tính cách
mạng và là một trong những thành công trong dược phẩm lớn nhất của thế kỷ
trước. Cho đến ngày nay, aspirin vẫn không ngừng được nghiên cứu về tác dụng,
như ngăn ngừa tiền sản giật, điều trị ung thư đại trực tràng,… [6, 15, 23]
Tuy nhiên, aspirin có độ hòa tan thấp, không dễ hấp thu qua đường tiêu hóa
nên sinh khả dụng thấp, ngoài ra aspirin cũng rất dễ bị thủy phân: aspirin chủ yếu
được hấp thu ở dạ dày, dùng lâu dài hoặc dùng quá liều lượng có thể gây kích ứng
đường tiêu hóa, thậm chí là xuất huyết. [2]
Vì vậy, các nhà khoa học luôn tìm kiếm giải pháp để tăng độ hòa tan nâng
cao sinh khả dụng của thuốc. Hệ phân tán rắn (HPTR) là hệ thống phân tán trong
đó thuốc được phân tán đồng đều trong chất mang rắn ở dạng phân tử, chất vô
định hình, vi tinh thể hoặc dạng keo. Do đó có thể cải thiện độ hòa tan tăng sinh
khả dụng cho dược chất. Đồng thời phương pháp bào chế HPTR đơn giản, dễ thực
hiện.
Khi điều chế HPTR, phương pháp sấy phun có đặc điểm là nhiệt độ sấy
thấp, HPTR được bào chế là dạng bột rời, độ phân tán thuốc cao, hòa tan nhanh,
thích hợp để cải thiện độ hòa tan của thuốc khó tan và phù hợp với tính chất kém
bền nhiệt của aspirin. [11]
Vì vậy, với mong muốn cải thiện độ hòa tan của aspirin chúng tôi thực hiện
đề tài “Nghiên cứu bào chế HPTR aspirin bằng phương pháp phun sấy” với mục
tiêu:
1. Bào chế HPTR aspirin bằng phương pháp phun sấy.
2. Bước đầu đánh giá một số đặc tính của HPTR aspirin bào chế được.
1
- CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về aspirin
1.1.1. Công thức hóa học
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của aspirin
Tên quốc tế: Acetylsalicylic acid
Mã ATC: A01A D05, B01A C06, N02B A01.
Danh pháp: Acid-2-acethoxy benzoic
Công thức phân tử: C9H804
Khối lượng phân tử: 180,2g/mol [1, 3]
1.1.2. Tính chất vật lý
Màu trắng hoặc gần như trắng, bột kết tinh hoặc tinh thể (thường hình ống
hoặc hình kim), không mùi hoặc có mùi nhạt.
Nhiệt độ nóng chảy khoảng 143oC.
Độ tan: Aspirin khó tan trong nước (1g trong 300ml nước), dễ tan trong
ethanol (1g trong 5ml ethanol), 1g trong 17ml cloroform, và 1g trong 10ml đến
15ml ether; ít tan trong ether tuyệt đối. [3, 10]
Độ tan của aspirin trong nước thay đổi theo nhiệt độ (bảng 1.1) [19, 34]
2
- Bảng 1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến độ tan của aspirin trong nước
Nhiệt độ (t0C) Độ tan (g/ml)
25 1 trong 300
37 1 trong 100
100 1 trong 33
1.1.3. Độ ổn định
Aspirin ổn định trong không khí khô.
Trong không khí ẩm, thuốc thủy phân dần dần thành acid salicylic và acid
acetic.
pKa của aspirin là 3,6 nên nó sẽ tồn tại chủ yếu ở dạng anion ở pH>5. Sản
phẩm của sự thuỷ phân là acid salicylic và acid acetic. Có thể nhận biết được sự
thủy phân này thông qua mùi đặc trưng của acid acetic, đôi khi có thể nhìn thấy
các tinh thể acid salicylic hình kim trên bề mặt dạng thuốc rắn (do sự thăng hoa
của acid salicylic).
Tốc độ thuỷ phân aspirin xảy ra nhanh hơn nếu trong quá trình bào chế và
bảo quản ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ bình thường.
Ngoài ra, phản ứng thuỷ phân aspirin còn chịu ảnh hưởng của pH môi
trường. Nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến sự thuỷ phân aspirin ở nhiệt độ 25 °c
cho thấy: tốc độ thuỷ phân aspirin tăng lên trong môi trường pH < 2 hoặc pH > 9,
aspirin bền vững nhất ở pH = 2,5. Quá trình thủy phân không thay đổi trong khoảng
pH 5 - 9, tại pH = 7, hằng số tốc độ thuỷ phân là 3,7.10-6 s-1. [14, 19, 34]
1.1.4. Tác dụng dược lý
Acid acetylsalicylic (aspirin) có tác dụng giảm đau, hạ nhiệt và chống viêm.
Thuốc ức chế enzym cyclooxygenase (COX), dẫn đến ức chế tổng hợp
prostaglandin, thromboxan và các sản phẩm khác như prostacyclin của
3
- cyclooxygenase. Aspirin gắn cộng trị với cả hai loại COX dẫn đến ức chế không
đảo ngược hoạt tính của enzym này, do đó thời gian tác dụng của aspirin liên quan
đến tốc độ vòng chuyển hóa của cyclooxygenase.
Aspirin có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu. Cơ chế do ức chế COX của tiểu
cầu dẫn đến ức chế tổng hợp thromboxan A2 là chất gây kết tập tiểu cầu. Tiểu cầu
là tế bào không có nhân, không có khả năng tổng hợp COX mới, do đó không
giống như các thuốc chống viêm không steroid khác, aspirin ức chế không thuận
nghịch kết tập tiểu cầu, tác dụng này kéo dài suốt đời sống của tiểu cầu (8 - 11
ngày). Tác dụng ức chế thromboxan A2 xảy ra nhanh và không liên quan đến nồng
độ aspirin trong huyết thanh. Tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu có tính chất tích lũy
khi sử dụng các liều lặp lại. Liều aspirin 20 - 50 mg/ngày có thể hầu như ức chế
hoàn toàn sự tổng hợp thromboxan của tiểu cầu trong vài ngày. Liều cao 100 - 300
mg có thể ngay tức thì cho tác dụng ức chế tối đa.
Aspirin còn ức chế sản sinh prostaglandin ở thận. Sự sản sinh prostaglandin
ở thận có vai trò rất quan trọng trong duy trì lưu thông máu qua thận ở người suy
thận mạn tính, suy tim, suy gan, hoặc có rối loạn về thể tích huyết tương. Ở những
người bệnh này, tác dụng ức chế tổng hợp prostaglandin ở thận của aspirin có thể
dẫn đến suy thận cấp tính, giữ nước và suy tim cấp tính. [2]
1.1.5. Đặc tính dược động học
Aspirin được hấp thu nhanh từ đường tiêu hóa khi uống, nhanh chóng thủy
phân thành salicylat. 20 phút đầu sau khi uống, aspirin vẫn giữ nguyên dạng trong
huyết tương. Cả aspirin và salicylat đều có hoạt tính nhưng chỉ aspirin có tác dụng
ức chế kết tập tiểu cầu.
Aspirin gắn protein huyết tương với tỷ lệ 80 - 90% và được phân bố rộng,
với thể tích phân bố ở người lớn là 170 ml/kg. Khi nồng độ thuốc trong huyết
tương tăng, có hiện tượng bão hòa vị trí gắn protein huyết tương và tăng thể tích
phân bố. Salicylat cũng gắn nhiều với protein huyết tương và phân bố rộng trong
cơ thể, vào được trong sữa mẹ và qua được hàng rào nhau thai.
4
- Salicylat được thanh thải chủ yếu ở gan. Các chất chuyển hóa chính là acid
salicyluric và salicyl phenolic glucuronid dễ bị bão hòa và dược động theo phương
trình Michaelis Menten, các chất chuyển hóa còn lại theo động học bậc 1, dẫn đến
kết quả tại trạng thái cân bằng, nồng độ salicylat trong huyết tương tăng không
tuyến tính với liều.
Sau liều 325 mg aspirin, thải trừ tuân theo động học bậc 1 và thời gian bán
thải là 2 - 3 giờ; với liều cao aspirin, thời gian bán thải có thể tăng đến 15 - 30 giờ.
Salicylat cũng được thải trừ dưới dạng không thay đổi qua nước tiểu, lượng
thải trừ tăng theo liều dùng và phụ thuộc pH nước tiểu; khoảng 30% liều dùng thải
trừ qua nước tiểu kiềm hóa so với chỉ 2% thải trừ qua nước tiểu acid hóa. Thải trừ
qua thận liên quan đến các quá trình lọc cầu thận, thải trừ tích cực qua ống thận và
tái hấp thu thụ động qua ống thận. [2]
1.2. Tổng quan về HPTR
1.2.1. Khái niệm
HPTR là hệ trong đó dược chất được phân tán hoặc hòa tan trong một hoặc
nhiều chất mang trơ hay khung (matrix) ở trạng thái rắn được bào chế bằng phương
pháp thích hợp. Dược chất ít tan được phân tán vào trong chất mang và tồn tại
dưới dạng tinh thể mịn, vô định hình hoặc dạng phân tử trong chất mang tinh thể
hoặc vô định hình. [4, 13]
1.2.2. Phân loại
Căn cứ vào cấu trúc lý hóa, người ta phân HPTR thành các loại sau:
- Hỗn hợp eutecti đơn giản.
- Dung dịch rắn có dược chất được phân tán ở mức độ phân tử trong chất
mang.
- Dược chất tồn tại kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh.
- Cấu trúc kép của cả dung dịch hay hỗn dịch rắn.
- Phức hợp giữa dược chất và chất mang.
5
- - Sự kết hợp của các loại trên. [13]
1.2.3. Cơ chế tăng sinh khả dụng cho dược chất của HPTR
HPTR có tác dụng cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan theo cơ chế sau:
- Làm giảm kích thước của tiểu phân dược chất: Dược chất được phân tán ở
mức độ cực kì mịn, thậm chí ở mức độ phân tử nếu hệ có cấu trúc dung dịch rắn.
Khi hòa tan vào môi trường, thuốc sẽ phân tán phân tử trong môi trường hòa tan,
tăng diện tích bề mặt, dẫn đến tăng tỷ lệ hòa tan và cải thiện sinh khả dụng.
- Làm tăng mức độ thấm môi trường hòa tan của dược chất do có mặt của
chất mang thân nước, dẫn đến giảm kết tụ và tăng diện tích bề mặt.
- Tăng độ xốp của hạt: Sự tăng độ xốp cũng phụ thuộc vào tính chất của chất
mang, từ đó tăng tốc độ hòa tan, tăng khả năng giải phóng dược chất
- Dược chất ở trạng thái vô định hình: Dược chất ở dạng kết tinh có độ tan
kém nhưng khi tồn tại ở dạng vô định hình thì độ tan tăng lên đáng kể, do không
cần cung cấp năng lượng để phá vỡ mạng tinh thể. Ngoài ra, sự tương tác giữa
dược chất và chất mang sẽ ngăn chặn sự kết tụ của các tiểu phân mịn do chất mang
bao quanh các tiểu phân dược chất, tạo ra diện tích bề mặt hòa tan lớn hơn sau
khi chất mang được hòa tan. [7, 13, 32]
1.2.4. Ưu nhược điểm của HPTR
Ưu điểm
HPTR nhờ những cơ chế như: giảm kích thước tiểu phân dược chất rắn ít
tan, cải thiện tính thấm môi trường của dược chất, tăng độ xốp của khối tiểu phân
dược chất rắn, duợc chất chuyển sang dạng vô định hình,…Do đó cải thiện độ tan,
tốc độ hòa tan của dược chất ít tan, tăng tính thấm qua màng sinh học và tăng sinh
khả dụng. HPTR còn cải thiện độ ổn định của dược chất do có chất mang thân
nước bao quanh. [33]
6
- Nhược điểm
HPTR có bề mặt xốp, không ổn định làm dược chất từ trạng thái vô định
hình có thể bị kết trong quá trình xử lý hoặc bảo quản. Độ ẩm có thể làm tăng tính
di động của thuốc, thúc đẩy quá trình kết tinh thuốc. Khi hòa tan còn gặp phải hiện
tượng tái kết tủa dược chất do quá bão hòa. Bên cạnh đó, hầu hết các polyme được
sử dụng trong phân tán rắn có thể hấp thụ độ ẩm, dẫn đến tách pha, kết tinh hoặc
thành một dạng tinh thể bền vững hơn. Điều này có thể dẫn đến độ hòa tan và tốc
độ hòa tan giảm. Một nhược điểm khác của HPTR là khó mở rộng sản xuất quy
mô công nghiệp. [33]
1.2.5. Các chất mang sử dụng trong HPTR
1.2.5.1. Yêu cầu đối với chất mang
Chất mang trong HPTR cần đáp ứng một số yêu cầu:
- Dễ hòa tan trong nước và dịch tiêu hóa, dễ tan trong dung môi hữu cơ, dễ
loại dung môi ngay cả khi dung dịch có độ nhớt cao
- Trơ về mặt dược lý, không độc
- Nhiệt độ nóng chảy tương đối thấp hoặc không cao hơn nhiều so với dược
chất, bền vững về mặt nhiệt động học
- Áp suất hơi tương đối thấp
- Có khả năng làm tăng độ tan, tốc độ tan của dược chất ít tan
- Tạo được HPTR có độ ổn định cao [17]
1.2.5.2. Một số chất mang
- Polyvinylpyrrolydon (PVP):
Sự trùng hợp của vinylpyrolidon tạo thành polyvinylpyrolidon (PVP) có
trọng lượng phân tử dao động từ 2500 đến 3,000,000. Nhiều loại PVP khác nhau
được dùng thông dụng trong sản xuất dược phẩm như PVP K15, PVP K30, PVP
K60, PVP K90 với chỉ số K biểu thị khối lượng phân tử trung bình của PVP. Các
7
- PVP bị phân hủy tại nhiệt độ nóng chảy (275°C), tan tốt trong nước và nhiều dung
môi hữu cơ khác nên thích hợp cho bào chế HPTR bằng phương pháp dung môi.
PVP hòa tan trong nước, cải thiện độ thấm và từ đó cải thiện tốc độ hòa tan
của dược chất. Chiều dài chuỗi PVP ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ hòa tan, chiều
dài chuỗi càng tăng thì độ hòa tan và độ nhớt càng giảm.
Nhược điểm của PVP là rất háo ẩm nên dễ hút ẩm vào HPTR. [7, 27, 29]
- Polyethylen glycol (PEG):
Polyetylen glycol (PEG) là các polyme của etylen oxit, thường có khối
lượng phân tử khoảng 200 - 300000, loại được sử dụng phổ biến nhất làm chất
mang trong HPTR là PEG 4000, PEG 6000 và PEG 8000.
Nói chung PEG hòa tan tốt trong nước, độ tan giảm dần theo KLPT. PEG
có nhiệt độ nóng chảy thấp (
- HPMC là hỗn hợp của methyl và hydroxypropyl ete cellulose, trong đó 16,5
- 30% các nhóm hydroxyl được methyl hóa và 4 - 32% là dẫn xuất với các nhóm
hydroxypropyl. Các HPMC hầu hết đều hòa tan được trong nước, hỗn hợp ethanol
với dichloromethan và methanol với dichloromethan. HPMC cho kết quả tốt nhất
trong việc cải thiện tỷ lệ hòa tan ở một số chất như: paracetamol, nilvadipine,…
[7, 29]
- Chất diện hoạt:
Các chất diện hoạt có hiệu quả cao trong việc tăng độ hòa tan của dược chất
ít tan do cải thiện khả năng thấm ướt và micell hóa. Nhưng hiệu quả hòa tan cao
hơn có thể không đồng nghĩa với khả năng thẩm thấu và sinh khả dụng của thuốc
cao hơn. Trong thực tế đôi khi bằng cách tăng độ hòa tan và giảm sức căng bề mặt
của tinh thể đang phát triển, chất diện hoạt có thể gây ra kết tủa in vivo gây bất lợi
cho việc duy trì sự siêu bão hòa, vì vậy việc bổ sung một lượng lớn chất diện hoạt
là không khả thi.
Các chất diện hoạt ít khi dùng một mình làm chất mang trong HPTR mà
thường dùng phối hợp với các chất mang khác.
Poloxamer là một nhóm chất diện hoạt không ion hóa được dùng làm chất
gây phân tán, chất nhũ hóa, chất tăng độ tan, làm tá dược trơn cho viên nén, tác
nhân gây thấm. Poloxamer là tên gọi chung của một nhóm các đồng polyme của
propylen oxid và ethylen oxid, phân tử có đầu kỵ nước là polypropylenoxid và
phần thân nước là polyethylenoxid. Các poloxamer có thể phân loại theo khối
lượng phân tử và tỷ lệ ethylen oxid trong phân tử. Poloxamer 407 có khối lượng
phân tử trung bình khoảng 9840-14600, trong đó polyoxyethylen chiếm khoảng
70-75% khối lượng phân tử, còn lại là polyoxypropylen. Poloxamer 407 tan tốt
trong nước và ethanol, chỉ số HLB 18-23. [21]
1.2.6. Các phương pháp bào chế HPTR
Dựa vào các tính chất vật lý, hóa học của dược chất và chất mang, các HPTR
được điều chế theo một trong các phương pháp sau.
9
- 1.2.6.1. Phương pháp đun chảy
Phạm vi áp dụng: Dược chất không phân hủy bởi nhiệt, sử dụng chất mang
trơ thân nước có nhiệt độ nóng chảy thấp. Dược chất và chất mang có nhiệt độ
nóng chảy cao thì sử dụng đồng chất mang.
Tiến hành: Hỗn hợp vật lý của dược chất và chất mang được đun chảy,
khuấy trộn để dược chất và chất mang trộn lẫn ở trạng thái chảy lỏng rồi làm lạnh
đột ngột để tạo HPTR. Khối rắn được để ổn định một thời gian, sau đó được phân
chia tới kích thước xác định. [13]
Ưu điểm: Đơn giản, dễ thực hiện, kinh tế do không phụ thuộc nhiều vào
thiết bị máy móc.
Nhược điểm: Không áp dụng cho dược chất, chất mang kém ổn định với
nhiệt. HPTR có thể xảy ra hiện tượng tách pha trong quá trình làm lạnh. [4, 21]
1.2.6.2. Phương pháp dung môi
Phạm vi áp dụng: Dược chất kém bền với nhiệt, đồng tan hoặc không đồng
tan với chất mang. Chất mang có điểm nóng chảy cao như: PVP, polysaccharid…
Sử dụng dung môi có khả năng hòa tan cao, ít độc, không dễ cháy như: ethanol,
chloroform, dicloromethan, …
Tiến hành: Dược chất và chất mang được hòa tan trong một lượng dung môi
hoặc hỗn hợp dung môi trơ tối thiểu. Sau đó bốc hơi dung môi, làm khô bằng cách:
phun sấy, bốc hơi dưới áp suất giảm bằng máy cô quay hoặc tủ sấy chân không ở
nhiệt độ thấp,… để thu được đồng kết tủa của dược chất và chất mang. Phân chia
tới kích thước xác định bằng rây, nghiền.
Ưu điểm: Áp dụng rộng cho cả dược chất dễ bay hơi, kém bền với nhiệt, có
thể tránh được sự phân hủy của dược chất và chất mang do có thể chọn một dung
môi chung có nhiệt độ sôi thấp hơn nhiều so với nhiệt độ chảy của chất mang. Quy
trình thực hiện dễ dàng, áp dụng được sản xuất quy mô lớn.
10
- Nhược điểm: Hầu hết các dung môi hữu cơ đều có độc tính nhất định, lượng
dung môi tồn dư trong HPTR cũng là nguyên nhân ảnh hưởng độ ổn định của sản
phẩm. Hiện tượng tác pha có thể xảy ra trong quá trình loại bỏ dung môi. Giá thành
sản xuất cao do phụ thuộc thiết bị, máy móc. [13, 33]
1.2.6.3. Phương pháp đun nóng chảy
Phạm vi ứng dụng: Tương tự phương pháp đun chảy, có thể mở rộng ứng
dụng với các hợp chất không bền nhiệt
Nguyên tắc: Dược chất được phân tán vào chất mang nhờ thiết bị đun ở
nhiệt độ cao, trong một khoảng thời gian nhỏ, sau đó làm nguội ở nhiệt độ phòng
và phân chia tới kích thước xác định. Việc giảm nhiệt độ có thể đạt được bằng
cách kết hợp giữa đun nóng chảy và sử dụng carbon dioxide làm chất hóa dẻo.
[13, 21]
1.2.6.4. Phương pháp nghiền
Phạm vi áp dụng: Dược chất không tan trong dung môi, chất mang không
bền ở nhiệt độ cao.
Nguyên tắc: Trộn dược chất và chất mang với một lượng tối thiểu chất lỏng
thích hợp, nghiền trộn trong một thời gian dài bằng cối, chày hoặc máy nghiền để
thu được khối bột nhão. Làm khô bột nhão, nghiền và rây lấy hạt có kích thước
thích hợp.
Ưu điểm: Đơn giản, dễ thực hiện, tiết kiệm chi phí.
Nhược điểm: Khối bột nhão phải tiếp xúc với nhiệt độ cao trong khoảng
thời gian dài có thể ảnh hưởng tới độ ổn định của dược chất và chất mang.[13, 21]
1.2.6.5. Phương pháp CO2 siêu tới hạn
Cách tiến hành: Ở phương pháp này, CO2 được dùng như một dung môi.
Dược chất và chất mang trộn trong CO2 lỏng được phun vào một bình có áp suất
thấp hơn và các tiểu phân ngay lập tức được hình thành. Đem kết tủa đi sấy khô,
nghiền và rây lấy hạt có kích thước thích hợp.
11
- Ưu điểm: Phương pháp này sử dụng CO2 thay thế cho dung môi hữu cơ làm
giảm mức độ độc hại cũng như hạn chế để lại tồn dư dung môi trong sản phẩm,
không gây ô nhiễm môi trường. Sản phẩm cho ra có chất lượng cao, phù hợp với
những nguyên liệu nhạy cảm với nhiệt độ, ánh sáng.
Nhược điểm: Phương pháp này sử dụng CO2 thay thế cho dung môi hữu cơ
làm giảm mức độ độc hại cũng như hạn chế để lại tồn dư dung môi trong sản phẩm,
không gây ô nhiễm môi trường. Sản phẩm cho ra có chất lượng cao, phù hợp với
những nguyên liệu nhạy cảm với nhiệt độ, ánh sáng. [4, 21]
1.2.7. Các phương pháp đánh giá
1.2.7.1. Nhiễu xạ tia X
Mạng tinh thể của một chất được cấu tạo từ nguyên tử hay ion phân bố đều
đặn trong không gian theo một quy luật xác định. Khi chiếu một chùm tia X vào
mặt tinh thể và đi vào trong thì mạng tinh thể đóng vai trò như một cách tử nhiễu
xạ. Mức độ kết tinh của mẫu được thể hiện qua các pic trên phổ nhiễu xạ. Do tính
đặc hiệu của các pic, có thể phân biệt được tinh thể trong mẫu là của hoạt chất hay
chất mang. Như vậy, cho dù chất mang ở dạng vô định hình hay kết tinh, vẫn có
thể xác định được trạng thái kết tinh của hoạt chất. Tuy nhiên, tỷ lệ kết tinh dưới
5-10% thường không phát hiện được bằng phổ nhiễu xạ tia X. [13]
1.2.7.2. Phân tích nhiệt vi sai
Phương pháp phân tích nhiệt vi sai đánh giá những thay đổi lý hóa của một
hệ như một hàm số của nhiệt độ, thường được dùng để xác định những tính chất
của vật liệu hữu cơ khi mẫu thử được nung nóng hay làm nguội theo một quy trình
định sẵn hoặc được giữ đẳng nhiệt trong một thời gian xác định. Các hiệu ứng thu
nhiệt hoặc tỏa nhiệt được đặc trưng cho các quá trình biến đổi hóa lý của mẫu
nghiên cứu. Giản đồ phân tích nhiệt vi sai thể hiện hiệu nhiệt độ giữa các mẫu
nghiên cứu (chất có hoạt tính nhiệt) với mẫu chuẩn (chất trơ nhiệt). Hoạt chất trong
HPTR tồn tại ở dạng vô định hình sẽ không có đỉnh nóng chảy trên giản đồ phân
tích nhiệt vi sai. Dựa vào diện tích đỉnh nóng chảy có thể xác định được mức độ
12
nguon tai.lieu . vn