1. Trang Chủ
  2. Y khoa - Dược
  3. Khóa luận tốt nghiệp ngành Y đa khoa: Nhận xét đặc điểm bộc lộ PD-L1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2018 – 2019

Khóa luận tốt nghiệp ngành Y đa khoa: Nhận xét đặc điểm bộc lộ PD-L1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2018 – 2019

Khóa luận mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân UTKTBN (có xét nghiệm PD–L1) điều trị tại bệnh viện Bạch Mai năm 2018 – 2019.Phân tích đặc điểm bộc lộ PD–L1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân UTPKTBN điều trị tại bệnh viện Bạch Mai năm 2018 – 2019. Mời các bạn tham khảo! ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC PHẠM MINH LANH NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM BỘC LỘ PD-L1 Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2018 - 2019 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH Y ĐA KHOA HÀ

Thể loại Tài liệu miễn phí Y khoa - Dược

Số trang 72

Ngày tạo 10/3/2021 3:54:04 PM +00:00

Loại tệp PDF

Kích thước 1.35 M

Tên tệp

Tải Khóa luận tốt nghiệp ngành Y đa khoa: Nhận xét đặc... (.pdf)

Xem mẫu

  1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC PHẠM MINH LANH NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM BỘC LỘ PD-L1 Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2018 - 2019 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH Y ĐA KHOA HÀ NỘI - 2020
  2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC Người thực hiện: PHẠM MINH LANH NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM BỘC LỘ PD-L1 Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2018 - 2019 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH Y ĐA KHOA KHÓA: QH 2014- 2020 NGƯỜI HƯỚNG DẪN 1: PGS.TS. PHẠM CẨM PHƯƠNG NGƯỜI HƯỚNG DẪN 2: THS.BS. LÊ VIẾT NAM HÀ NỘI - 2020
  3. LỜI CẢM ƠN Trước hết, em xin trân trọng cảm ơn Khoa Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội, Ban Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai đã cho phép và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khóa luận. Em xin tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Phạm Cẩm Phương và ThS.BS. Lê Viết Nam, ThS.BS. Nguyễn Tiến Đồng là những người thầy đã tận tình giúp đỡ, động viên em trong suốt quá trình học tập, trực tiếp hướng dẫn em thực hiện nghiên cứu, đóng góp những ý kiến quý báu và giúp em hoàn thành khóa luận này. Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các thầy, cô giáo Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, là những người đã tận tình truyền đạt kiến thức và kinh nghiệm quý báu đồng thời tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình thực hiện đề tài. Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến những thầy cô, đồng nghiệp, những người đã tạo mọi điều kiện, giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa luận: TS. Trần Hải Bình cùng toàn thể các bác sỹ, điều dưỡng, kỹ thuật viên Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu và ThS. Phạm Văn Tuyến, ThS. Đoàn Minh Khuy Trung tâm Giải phẫu bệnh và Tế bào học, Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ em trong quá trình thu thập số liệu phục vụ cho nghiên cứu. Cuối cùng em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bố mẹ, gia đình và bạn bè đã động viên, giúp đỡ, ủng hộ em trong suốt quá trình học tập. Tuy nhiên vì kiến thức chuyên môn còn hạn chế và bản thân còn thiếu nhiều kinh nghiệm thực tiễn nên nội dung của khóa luận không tránh khỏi thiếu sót, em rất mong nhận sự góp ý để khóa luận này được hoàn thiện hơn. Hà Nội, tháng 05 năm 2020 Phạm Minh Lanh
  4. DANH MỤC TỪ VÀ THUẬT NGỮ VIẾT TẮT Tiếng Việt Ký hiệu/từ viết tắt Viết đầy đủ/ý nghĩa CLVT Chụp cắt lớp vi tính HMMD Hóa mô miễn dịch KN Kháng nguyên KT Kháng thể UTBM Ung thư biểu mô UTP Ung thư phổi UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ Tiếng Anh Ký hiệu/từ viết tắt Viết đầy đủ/ý nghĩa American Joint Committee on Cancer (Ủy ban liên hiệp AJCC Ung thư Hoa Kỳ) ALK Anaplastic lymphoma kinase CTLA-4 Cytotoxic T – Lymphocyte - associated protein 4 DAB Diaminobenzidine Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng EGFR trưởng biểu bì) Food and Drug Administration (Cục quản lý thực phẩm và FDA dược phẩm Hoa Kỳ) FDG Fluorodeoxyglucose IFN-γ Interferon-γ IgV Immuno- globulin variable IL Interleukin maxSUV Maximum Standardized Uptake Values MRI Magnetic resonance imaging NCCN National Comprehensive Cancer Network PD Programmed cell Death i
  5. PD-L1 Programmed death - ligand 1 PET/CT Positron Emission Tomography/Computed Tomography PI3K Phosphotidine 3 - kinase Phosphatidylinositol - 4,5 - Bisphosphate 3 - Kinase PIK3CA Catalytic Subunit Alpha SCC Squamous Cell Carcinoma SPECT Single - Photon Emission Computed Tomography TCR T cell receptor TKI Tyrosine kinase inhibitor (Ức chế tyrosine kinase) TNM T: Tumor; N: Lymph Node; M: Metastasis TPS Tumor Proportion Score VEGF Vascular endothelial growth factor WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) ii
  6. MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1 CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN ................................................................................ 3 1.1. UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ ................................................ 3 1.1.1. Yếu tố nguy cơ ....................................................................................... 3 1.1.2. Triệu chứng ............................................................................................ 4 1.1.3. Chẩn đoán .............................................................................................. 6 1.1.4. Các phương pháp điều trị ....................................................................... 8 1.2. DẤU ẤN SINH HỌC PD-L1 .................................................................... 10 1.2.1. Cấu trúc và chức năng của PD-1 và PD-L1......................................... 11 1.2.2. Phương pháp xác định sự bộc lộ PD-L1 .............................................. 16 1.2.3. Tình nhình nghiên cứu sự bộc lộ PD-L1 ở bệnh nhân UTPKTBN ..... 17 CHƯƠNG 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................. 20 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ................................................................... 20 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ............................................................................. 20 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ............................................................................... 20 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................................. 20 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................. 20 2.2.2. Mẫu nghiên cứu ................................................................................... 21 2.2.3. Thời gian nghiên cứu ........................................................................... 21 2.2.4. Địa điểm nghiên cứu ............................................................................ 21 2.2.5. Các bước thực hiện .............................................................................. 21 2.2.6. Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu ................................................... 22 2.3. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU ........................................ 23 CHƯƠNG 3 - KẾT QUẢ ..................................................................................... 24 3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN UTPKTBN ........................................................................................................ 24 iii
  7. 3.1.1. Đặc điểm lâm sàng ............................................................................... 24 3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ........................................................................ 25 3.2. BỘC LỘ PD-L1 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ............................ 30 3.2.1. Đặc điểm bộc lộ PD-L1 ....................................................................... 30 3.2.2. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với một số đặc điểm lâm sàng ....... 30 3.2.3. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với vị trí và phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm ...................................................................................................... 31 3.2.4. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với mô bệnh học ............................ 32 3.2.5. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 và giai đoạn bệnh........................... 32 3.2.1. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với maxSUV .................................. 33 3.2.2. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với đột biến gen EGFR .................. 33 CHƯƠNG 4 - BÀN LUẬN.................................................................................. 34 4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN UTPKTBN ........................................................................................................ 34 4.1.1. Đặc điểm lâm sàng ............................................................................... 34 4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ........................................................................ 35 4.2. KẾT QUẢ BỘC LỘ PD-L1 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ......... 37 4.2.1. Kết quả bộc lộ PD-L1 .......................................................................... 37 4.2.2. Mối liên quan giữa tình trạng bộc lộ PD-L1 với một số đặc điểm lâm sàng ................................................................................................................ 39 4.2.3. Mối liên quan giữa sự bộc lộ với giai đoạn bệnh và mô bệnh học ...... 40 4.2.4. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với đột biến gen EGFR .................. 41 4.2.5. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với maxSUV .................................. 42 CHƯƠNG 5 - KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ...................................................... 44 KẾT LUẬN ....................................................................................................... 44 5.1.1. Đặc điểm bệnh nhân UTKTBN ........................................................... 44 5.1.2. Đặc điểm bộc lộ PD-L1 và một số yếu tố liên quan ............................ 44 KIẾN NGHỊ ...................................................................................................... 46 iv
  8. TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................ PHỤ LỤC ................................................................................................................. PHỤ LỤC 1: QUY TRÌNH NHUỘM HÓA MÔ MIỄN DỊCH VỚI PD-L1 DÒNG KT VENTANA PD-L1 IHC SP263 ASSAY ........................................... PHỤ LỤC 2. PHIẾU THÔNG TIN BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU ................... PHỤ LỤC 3. DANH SÁCH BỆNH NHÂN ......................................................... v
  9. DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Phân loại UTPKTN theo AJCC 2018 .................................................... 8 Bảng 1.2. Các chất ức chế con đường PD-1/PD-L1 được cấp phép để điều trị hoặc thử nghiệm lâm sàng trên UTPKTBN [83]. ................................................ 15 Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi và giới tính của đối tượng nghiên cứu ......................... 24 Bảng 3.2. Đặc điểm tiền sử hút thuốc lá, tiền sử gia đình và lý do vào viện của đối tượng nghiên cứu ........................................................................................... 24 Bảng 3.3. Đặc điểm vị trí và phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm.......................... 25 Bảng 3.4. Đặc điểm khối u nguyên phát .............................................................. 26 Bảng 3.5. Vị trí di căn xa ..................................................................................... 27 Bảng 3.6. Giá trị maxSUV của PET/CT .............................................................. 29 Bảng 3.7. Đặc điểm bộc lộ PD-L1 ....................................................................... 30 Bảng 3.8. Tỷ lệ PD-L1 theo nhóm tuổi, giới ....................................................... 30 Bảng 3.9. Tỷ lệ PD-L1 theo tiền sử hút thuốc lá ................................................. 31 Bảng 3.10. Sự bộc lộ PD-L1 theo vị trí và phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm .... 31 Bảng 3.11. Tỷ lệ bộc lộ PD-L1 theo mô bệnh học .............................................. 32 Bảng 3.12. Tỷ lệ bộc lộ PD-L1 theo giai đoạn bệnh............................................ 32 Bảng 3.13. Mối liên quan giữa sự bộc lộ PD-L1 với giá trị maxSUV trung bình .............................................................................................................................. 33 Bảng 3.14. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 và đột biến EGFR ........................ 33 Bảng 4.1. Tỷ lệ bộc lộ PD-L1 ở UTPKTBN của một số nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam .................................................................................................... 38 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Vai trò của PD-1................................................................................... 12 Hình 1.2. Con đường tín hiệu PD-1/PD-L1 ......................................................... 13 Hình 1.3. Cường độ bắt màu của tế bào u trên hóa mô miễn dịch [35]. .............. 17 Hình 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh............................................... 26 Hình 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn T và N ........................................... 27 Hình 3.3. Tỷ lệ các loại mô bệnh học .................................................................. 28 Hình 3.4. Tỷ lệ phát hiện đột biến gen EGFR ..................................................... 29 vi
  10. ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây, trên toàn thế giới, bệnh ung thư đã trở thành căn nguyên gây tử vong hàng đầu với tỷ lệ mắc bệnh ngày càng cao và độ tuổi mắc bệnh ngày càng giảm. Theo GLOBOCAN 2018, ung thư phổi đứng hàng thứ nhất với hơn 2 triệu trường hợp mới mắc, chiếm 11,6% và tỷ lệ tử vong trên 1,7 triệu người, chiếm 18,4% tổng số trường hợp tử vong do ung thư [28]. Ung thư phổi được chia làm hai nhóm chính, trong đó ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm tới 85% [7]. Chẩn đoán sớm UTPKTBN thường khó khăn do triệu chứng lâm sàng nghèo nàn và không đặc hiệu. Hầu hết bệnh nhân UTPKTBN khi được chẩn đoán đã ở giai đoạn muộn, có di căn xa và phương pháp điều trị chủ yếu là hóa trị, điều trị đích và chăm sóc giảm nhẹ triệu chứng. Trong những năm gần đây, liệu pháp miễn dịch trong ung thư đã đạt được những bước tiến đáng kể, với những đột phá về cách tiếp cận và mở ra một thời kỳ mới trong điều trị ung thư. Việc tìm ra các kháng nguyên ung thư và vai trò của hệ miễn dịch trong kiểm soát tế bào ung thư đã thúc đẩy các nghiên cứu ứng dụng đáp ứng miễn dịch chủ động như liệu pháp cytokine, vaccine peptide, vaccine tế bào gai, phần lớn các liệu pháp này không đạt được hiệu quả do chưa có kiến thức về vai trò và tầm quan trọng của các “điểm kiểm soát” trong miễn dịch [62]. Các tế bào ung thư có thể hình thành các cơ chế để ngăn chặn các đáp ứng miễn dịch đối với khối u. Một trong những cơ chế thoát miễn dịch phải kể đến là ức chế con đường chết theo chương trình (Programmed cell Death – PD) đã đem đến giải Nobel Sinh lý và Y khoa năm 2018 cho Tasuku Honjo và James Allison với việc tìm ra cơ chế hoạt động của PD–1 và PD-L1 [51]. Việc tương tác của PD–1 và PD-L1 có tác dụng ức chế hoạt động của tế bào lympho T có tác dụng kìm hãm hoạt động của tế bào miễn dịch. Các tế bào ung thư biểu hiện PD-L1 trên bề mặt gây ức chế sự xâm nhập tại chỗ của các tế bào T đặc hiệu với khối u [50]. PD-L1 biểu hiện trong một loạt các ung thư như ung thư phổi, UTBM vảy ở đầu cổ, ung thư dạ dày, u hắc tố, ung thư biểu mô tiết niệu, ung thư buồng trứng và đại tràng 1
  11. [60]. Trong UTPKTBN tỷ lệ dương tính của các nghiên cứu là 10 đến 80% [76]. Bệnh nhân UTPKTBN có PD-L1 dương tính có sự biệt hóa khối u kém và tiên lượng xấu hơn những bệnh nhân khác [74]. Các thuốc ức chế điểm kiểm soát có thể cải thiện đáng kể tỷ lệ sống còn chung và tỷ lệ sống không tiến triển bệnh so với hóa trị trên bệnh nhân UTP giai đoạn muộn có PD-L1 ≥ 50% [27]. Ý nghĩa của mức độ biểu hiện PD–L1 đang được tập trung nghiên cứu và ở Việt Nam có rất ít đề tài nghiên cứu sự biểu hiện của PD–L1. Xác định sự bộc lộ PD-L1 là cần thiết để bác sĩ lâm sàng có thể tiên lượng, lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho bệnh nhân UTPKTBN. Do đó, đề tài nghiên cứu “Nhận xét đặc điểm bộc lộ PD-L1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2018 – 2019” được thực hiện với hai mục tiêu sau: 1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân UTKTBN (có xét nghiệm PD–L1) điều trị tại bệnh viện Bạch Mai năm 2018 – 2019. 2. Phân tích đặc điểm bộc lộ PD–L1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân UTPKTBN điều trị tại bệnh viện Bạch Mai năm 2018 – 2019. 2
  12. CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN 1.1. UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ Ung thư phổi (UTP) hay ung thư phế quản là thuật ngữ để chỉ bệnh lý ác tính của phổi xuất phát từ biểu mô niêm mạc phế quản, tiểu phế quản, phế nang, từ các tuyến của phế quản, hoặc từ các thành phần khác của phổi [4]. Theo GLOBOCAN 2018, có hơn 2 triệu trường hợp UTP mới mắc, chiếm 11,6% và hơn 1,7 triệu người tử vong, chiếm 18,4%, đứng hàng đầu trong các bệnh ung thư. Tại Việt Nam, số liệu này là 23 nghìn trường hợp mới mắc, chiếm 14,4% và trên 20 nghìn người tử vong, chiếm 18%, đứng hàng thứ hai chỉ sau ung thư gan [28]. UTP được chia thành 2 nhóm chính theo mô bệnh học bao gồm ung thư phổi tế bào nhỏ (10 – 20%) và ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) (80 – 85%). UTPKTBN có tiên lượng tốt hơn và có nhiều lựa chọn điều trị hơn [7]. UTPKTBN bao gồm nhiều týp: ung thư biểu mô (UTBM) tuyến, UTBM vảy, UTBM tế bào lớn, UTBM tuyến vảy, UTBM dạng sarcoma, u carcinoid…[73]. Trong đó, UTBM tuyến và UTBM vảy chiếm phần lớn [8]. Điều trị UTPKTBN là tổng hợp của các phương pháp bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, liệu pháp toàn thân (hóa trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch), chăm sóc triệu chứng. Việc điều trị này tùy thuộc vào các giai đoạn, đặc điểm mô bệnh học, sinh học phân tử, miễn dịch và thể trạng chung của người bệnh [32]. 1.1.1. Yếu tố nguy cơ Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất gây UTP, ước đoán 90% bệnh nhân bị UTP nguyên nhân do hút thuốc lá. Nguy cơ phát triển thành UTP ở người hút thuốc lá 1 bao/ ngày trong 40 năm cao gấp 20 lần người không hút thuốc lá [4]. Các yếu tố từ môi trường bao gồm phơi nhiễm với hút thuốc lá thụ động, asbestos, radon, kim loại (arsenic, chromium, nickel), phóng xạ ion hóa, hydrocarbon thơm đa vòng làm tăng nguy cơ phát triển UTP [7]. 3
  13. Nhiều nghiên cứu đã nhận thấy có sự liên quan giữa yếu tố gia đình và UTP. Yếu tố nguy cơ này được cho là lớn nhất ở những bệnh nhân trẻ mắc UTP có tiền sử gia đình bị ung thư [79]. 1.1.2. Triệu chứng 1.1.2.1. Triệu chứng lâm sàng Giai đoạn sớm bệnh phát triển âm thầm, triệu chứng nghèo nàn hoặc không có triệu chứng. Dấu hiệu gợi ý thường là nam giới trên 40 tuổi, nghiện thuốc lá, thuốc lào, ho khan kéo dài, có thể có đờm lẫn máu, điều trị kháng sinh không có kết quả. Giai đoạn tiến triển triệu chứng đa dạng tuỳ theo vị trí u, mức độ lan rộng tổn thương. Các triệu chứng bao gồm: - Đau ngực, đau dai dẳng, cố định một vị trí. - Khó thở khi khối u to, chèn ép, bít tắc đường hô hấp. - Hội chứng trung thất. - Tràn dịch màng tim, rối loạn nhịp tim. - Tràn dịch màng phổi. - Toàn thân: Mệt mỏi, gầy sút, sốt. - Các dấu hiệu do di căn. - Các hội chứng cận ung thư thường gặp trong UTP tế bào nhỏ [10]. 1.1.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng - Chụp X quang lồng ngực thẳng và nghiêng: phát hiện đám mờ nham nhở bờ tua gai, hình ảnh tràn dịch màng phổi. - Chụp cắt lớp vi tính: cho phép đánh giá hình ảnh khối u và hạch trung thất, xác định chính xác vị trí, kích thước và mức độ lan rộng tổn thương ở cả hai phổi. 4
  14. - Nội soi phế quản: giúp quan sát trực tiếp tổn thương, xác định vị trí, hình thái tổn thương: thường gặp thể sùi và chít hẹp phế quản. Qua nội soi tiến hành sinh thiết trực tiếp tổn thương hoặc xuyên thành phế quản để chẩn đoán mô bệnh học. - Siêu âm ổ bụng: phát hiện các tổn thương di căn gan, tuyến thượng thận. - Xạ hình xương bằng máy SPECT: phát hiện di căn xương từ rất sớm so với chụp X quang xương thông thường. Tổn thương thường gặp tại xương cột sống, xương chậu, xương sườn. - Chụp cộng hưởng từ sọ não: phát hiện chính xác số lượng, kích thước tổn thương di căn não. Chụp cộng hưởng từ mô phỏng cho phép lập kế hoạch điều trị xạ phẫu bằng dao gamma. - Chụp PET/CT (Positron Emission Tomography/Computed Tomography) có giá trị phát hiện sớm tổn thương, đánh giá chính xác giai đoạn bệnh, theo dõi, đánh giá đáp ứng với điều trị, phát hiện tái phát, di căn xa, tiên lượng bệnh, sử dụng PET/CT mô phỏng để lập kế hoạch xạ trị. - Tế bào học khi lấy bệnh phẩm bằng bàn chải và dịch rửa phế quản qua nội soi, kỹ thuật "khối tế bào" (cells block) từ dịch màng phổi, dịch phế quản. - Sinh thiết tổn thương chẩn đoán mô bệnh học: sinh thiết qua nội soi phế quản, sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn chụp cắt lớp vi tính lấy bệnh phẩm làm chẩn đoán mô bệnh học, có giá trị xác định bệnh có độ nhạy, độ đặc hiệu cao với ưu thế có cả tế bào, cấu trúc mô, giúp chẩn đoán chính xác trên 98% [59]. - Hóa mô miễn dịch: Kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch giúp phân biệt xác định rõ týp mô bệnh học trong một số trường hợp tổn thương không điển hình hoặc khó xác định týp [1]. Ngoài ra hóa mô miễn dịch thường được sử dụng để chẩn đoán phân biệt UTP với những loại ung thư biệt hóa kém khác [52]. Trong UTP sử dụng một số loại dấu ấn sau: + UTBM tuyến: Dương tính với TTF-1, napsin-A, CK7, mucicarmin, PSA-D. 5
  15. + UTBM tế bào vẩy: Dương tính với p40, p63, CK5/6, desmoglein. Âm tính với CK7 [73]. + Phát hiện chất gắn đặc hiệu ức chế điểm kiểm soát miễn dịch tế bào PD -1 là PD-L1, PD - L2 của tế bào ung thư [48]. - Các chất chỉ điểm sinh học: CEA (Carcino Embryonic Antigen), SCC (Squamous Cell Carcinoma), Cyfra 21 – 1 có giá trị trong tiên lượng, theo dõi đáp ứng điều trị và đánh giá tái phát [77]. - Sinh học phân tử: đột biến gen EGFR (Epithelial grow factor receptor) và đột biến gen ALK (Anaplastic lymphoma kinase). UTBM tuyến hoặc tế bào lớn xác định đột biến gen EGFR có tỷ lệ dương tính ≥ 50% từ 25 - 62%. UTBM vảy tỷ lệ đột biến gen EGFR thấp khoảng 5,4%. Đột biến ALK có tỷ lệ thấp khoảng 5 - 8% [64]. Xét nghiệm chẩn đoán các loại đột biến gen khác: BRAF V600E, HER- 2, MET, PIK3CA. 1.1.3. Chẩn đoán 1.1.3.1. Chẩn đoán xác định Chẩn đoán UTP cần phải thăm khám lâm sàng một cách tỉ mỉ phối hợp với cận lâm sàng, trong đó lâm sàng có tính chất gợi ý, chụp CLVT, MRI, PET/CT có giá trị định hướng chẩn đoán xác định và chẩn đoán giai đoạn bệnh. Mô bệnh học có ý nghĩa chẩn đoán quyết định. 1.1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn Chẩn đoán giai đoạn bệnh dựa trên hướng dẫn phân loại TNM cho UTPKTBN của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (AJCC) năm 2018 [21]: Phân loại về khối u nguyên phát (T: Tumor) + Tx: U nguyên phát không thể đánh giá; có tế bào ác tính trong đờm, dịch rửa phế quản nhưng không thấy hình ảnh khối u trên phim chụp phổi hoặc nội soi phế quản. + Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ. 6
  16. + T1: Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3cm, được bao quanh bởi nhu mô phổi hoặc lá tạng màng phổi, không có bằng chứng về xâm lấn vượt quá đoạn gần của phế quản thùy; gồm T1a kích thước u ≤ 1cm, T1b kích thước u > 1cm nhưng ≤ 2cm và T1c kích thước u > 2cm nhưng ≤ 3cm. + T2: Kích thước u > 3cm nhưng ≤ 5 cm hoặc kích thước bất kỳ nhưng: xâm lấn phế quản gốc nhưng cách ngã ba khí phế quản ≥ 2cm; xâm lấn lá tạng màng phổi; gây xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn phổi nhưng chưa lan toàn bộ phổi; gồm T2a kích thước u > 3cm nhưng ≤ 4cm và T2b kích thước u > 4cm nhưng ≤ 5cm. + T3: Kích thước u > 5cm nhưng ≤ 7cm hoặc xâm lấn một trong các thành phần: thành ngực, cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, màng ngoài tim, xâm lấn phế quản gốc, cách carina gần hơn 2cm nhưng chưa tới carina, hoặc gây ra xẹp phổi, viêm phổi tắc nghẽn trên toàn bộ phổi hoặc có nhiều nốt tổn thương riêng biệt trên cùng một thùy phổi. + T4: Kích thước u > 7cm hoặc bất kỳ nhưng xâm lấn: tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quặt ngược thanh quản, thực quản, thân đốt sống, carina, các nốt khối u khác ở thùy phổi khác cùng bên. Phân loại về hạch vùng (N: Lymph Node) + Nx: Không đánh giá được hạch vùng. + N0: Không có di căn hạch vùng. + N1: Di căn hạch cạnh phế quản và hoặc hạch trong phổi, hạch rốn phổi cùng bên, bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp. + N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hạch dưới carina. + N3: Di căn hạch rốn phổi đối bên, hạch trung thất đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hạch thượng đòn. Phân loại về di căn xa (M: Metastasis) + M0: Không có di căn xa. 7
  17. + M1: Có di căn xa, bao gồm M1a (có nốt khối u ở phổi đối bên, u ở màng phổi, tràn dịch màng phổi hoặc màng tim ác tính), M1b (di căn ngoài ngực ở một cơ quan đơn thuần) và M1c (di căn nhiều nơi ngoài ngực chỉ một nốt ở một cơ quan hoặc trong nhiều cơ quan). Bảng 1.1. Phân loại UTPKTN theo AJCC 2018 Giai đoạn Tiêu chuẩn Giai đoạn 0 Tis N0 M0 Giai đoạn IA T1a-c N0 M0 Giai đoạn IB T2a N0 M0 Giai đoạn IIA T2b N0 M0 T1-2 N1 M0 Giai đoạn IIB T3 N0 M0 T1-2 N2 M0 Giai đoạn IIIA T3 N1-2 M0 T4 N0-1 M0 T1-2 N3 M0 Giai đoạn IIIB T3-4 N2 M0 Giai đoạn IIIC T3-4 N3 M0 M1a, Giai đoạn IVA T bất kỳ N bất kỳ M1b Giai đoạn IVB T bất kỳ N bất kỳ M1c 1.1.4. Các phương pháp điều trị Phương pháp điều trị có thể đơn thuần hoặc phối hợp nhiều phương pháp [32]. 8
  18. 1.1.4.1. Phẫu thuật Phẫu thuật là phương pháp được thực hiện ở giai đoạn sớm (giai đoạn 0, I, II, IIIA). Đây là phương pháp điều trị triệt căn với mục đích loại bỏ triệt để khối u, các hạch di căn trong lồng ngực và các cấu trúc bị xâm lấn xung quanh, tạo điều kiện thuận lợi cho các phương pháp điều trị bổ trợ khác [80]. 1.1.4.2. Xạ trị Hiện nay có nhiều kỹ thuật xạ trị như xạ trị 3D- CRT (Three dimesion Conformal Radiation Therapy), xạ trị điều biến liều IMRT (Intensity Modulated Radiation Therapy) với MLC (Multilip Colimator) hoặc với Jaw-Only, xạ trị dưới hướng dẫn hình ảnh IGRT (Image Guided Radiotherapy), xạ trị cung điều biến thể tích VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy) [11]. 1.1.4.3. Hóa chất Hóa trị có thể phối hợp với phẫu thuật và xạ trị trong điều trị triệt căn UTP giai đoạn IB, IIA, IIB, IIIA, làm giảm tỷ lệ tái phát và kéo dài thời gian sống thêm [55]. Đối với giai đoạn tiến triển tại vùng, di căn xa và tái phát (giai đoạn IIIB, IV) hóa trị vẫn đóng vai trò làm kéo dài thời gian sống và cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân. Các tổ hợp thuốc với platinum cho kết quả khả quan với tỷ lệ đáp ứng toàn bộ khoảng 25 - 35%, sống thêm trung bình 8 - 11 tháng, tỷ lệ sống thêm 1 năm 30 - 40%, tỷ lệ sống thêm 2 năm 10 - 15% [22]. Ở các giai đoạn muộn phẫu thuật không còn được chỉ định, hóa xạ trị có vai trò cơ bản, có thể hóa trị đơn thuần hoặc kết hợp với xạ trị hoặc kết hợp với điều trị đích. Hóa trị có thể điều trị tạm thời, mang tính triệu chứng và chăm sóc giảm nhẹ [23]. 1.1.4.4. Điều trị đích Điều trị đích có thể được chỉ định ở giai đoạn IIIB và giai đoạn có di căn xa (IV), tái phát. Lựa chọn thuốc điều trị phụ thuộc vào thể mô bệnh học, các đặc tính phân tử (có đột biến gen hay không), thể trạng chung của người bệnh. 9
  19. - Đột biến gen EGFR dương tính có thể chỉ định các thuốc như Gefitinib (Iressa), Erlotinib (Tarceva) thuộc nhóm TKI thế hệ 1, Efatinib (Giotrif) TKI thế hệ 2 hoặc Osimertinib thuộc nhóm TKI thế hệ 3 [12]. - Đột biến gen ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) dương tính sử dụng Crizotinib. Sau khi thất bại với Crizotinib có thể lựa chọn Alectinib, Ceritinib, Brigatinib. - Đột biến gen BRAF V600E dương tính có thể chỉ định Dabrafenib, Trametinib. - Kháng thể đơn dòng kháng thụ thể yếu tố tăng sinh mạch VEGF (vascular endothelial growth factor receptor): Bevacizumab, Ramucirumab [10]. 1.1.4.5. Điều trị miễn dịch Theo hướng dẫn của NCCN (National Comprehensive Cancer Network) năm 2018 với những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn di căn xa có PD-L1 (Programmed death-ligand 1) dương tính ≥ 50% có thể điều trị bước một bằng các thuốc ức chế miễn dịch hoặc điều trị bước hai nếu PD-L1 dương tính ≥1%. Nivolumab và Pembrolizumab có tác dụng ức chế thụ thể PD-1. Atezolizumab và Durvalumab có khả năng ức chế PD-L1. Pembrolizumab, Nivolumab và Atezolizumab được khuyến cáo điều trị cho những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn di căn xa. Những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III sau điều trị hóa chất có thể được điều trị củng cố bằng Durvalumab [33]. 1.2. DẤU ẤN SINH HỌC PD-L1 PD-L1 (Programmed death protein – Ligand 1) là một protein xuyên màng có mặt ở các tế bào trình diện kháng nguyên và các tế bào không phải tế bào lympho và tạo máu [44]. PD-L1 gắn với PD-1, một protein xuyên màng ở tế bào lympho T và B đã hoạt hóa, gây ức chế sự phát triển tế bào T, sự sản xuất cytokine và hoạt tính ly giải tế bào, dẫn đến sự bất hoạt về chức năng tế bào T [54]. Do đó, biểu hiện bất thường của PD-L1 trên các tế bào u cản trở khả năng miễn dịch chống u, dẫn đến lẩn tránh miễn dịch [26]. 10
  20. 1.2.1. Cấu trúc và chức năng của PD-1 và PD-L1 PD-1 là một phân tử glycoprotein xuyên màng týp I có khối lượng 50 - 55 kDalton. Phân tử có cấu trúc nằm ngoài màng tế bào dạng IgV (immuno- globulin variable) và có độ tương đồng trình tự 33% so với CTLA-4, CD28 và ICOS [54]. T. Honjo và cộng sự (1992) đã nghiên cứu hai dòng tế bào: LyD9 - một dòng tế bào gốc tạo máu và 2B4.11 - một dòng tế bào ung thư có nguồn gốc tế bào T. PD-1 được biểu hiện trên cả hai dòng tế bào khi xảy ra sự chết theo chương trình [39]. Các nghiên cứu sau đó đã cho thấy PD-1 có biểu hiện trên bề mặt tế bào lympho T và B đã hoạt hóa. Trên tế bào T, để PD-1 có thể tạo ra tín hiệu ức chế với sự có mặt của phức hợp trình diện kháng nguyên lớp I - peptit (pMHC-I). PD-1 sau khi gắn với phối tử sẽ truyền tín hiệu ức chế bằng cách dephosphoryl hóa phức hợp ITSM (immunoreceptor tyrosin-based switch motif) thuộc PD-1 nội bào nhờ các photphatase như SHP-2 (Src homology region 2 domain-containing phosphatase-1) từ đó ức chế con đường tín hiệu ZAP70, phosphotidine 3 - kinase (PI3K) - AKT và RAS, làm giảm tổng hợp các yếu tố quan trọng cho sự hoạt hóa, nhân lên và sống sót của tế bào T [63]. Như vậy, PD-1 có vai trò điều hòa âm tính hệ miễn dịch. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra mối quan hệ của sự mất điều hòa PD-1 hoặc đột biến gen PD-1 liên quan đến các rối loạn miễn dịch và bệnh lý tự miễn như Lupus ban đỏ hệ thống (SLE), đái tháo đường týp I và bệnh viêm đa cơ tiến triển [25], [45], [67]. 11
nguon tai.lieu . vn
Thạc sĩ - Tiến sĩ - Cao học Công nghệ thông tin Kinh tế - Thương mại Tài chính - Ngân hàng Kiến trúc - Xây dựng Điện-Điện tử-Viễn thông Cơ khí - Chế tạo máy Công nghệ - Môi trường Báo cáo khoa học Quản trị kinh doanh Khoa học xã hội Khoa học tự nhiên Nông - Lâm - Ngư Y khoa - Dược