1. Trang Chủ
  2. Y khoa - Dược
  3. Khóa luận tốt nghiệp Dược học: Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế thuốc nhỏ mắt gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin

Khóa luận tốt nghiệp Dược học: Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế thuốc nhỏ mắt gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin

Đề tài “Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế thuốc nhỏ mắt gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin” được thực hiện với những mục tiêu cụ thể sau: Xây dựng công thức cơ bản gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin. Xây dựng công thức và quy trình điều chế gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin. Đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của dung dịch gel trong chế phẩm. Mời các bạn tham khảo! TRƢỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƢỢC – ĐIỀU DƢỠNG KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH DƢỢC HỌC MÃ SỐ: 52720401 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔ

Thể loại Tài liệu miễn phí Y khoa - Dược

Số trang 57

Ngày tạo 4/3/2023 11:11:40 AM +00:00

Loại tệp PDF

Kích thước 2.82 M

Tên tệp

Tải Khóa luận tốt nghiệp Dược học: Nghiên cứu xây dựng... (.pdf)

Xem mẫu

  1. TRƢỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƢỢC – ĐIỀU DƢỠNG KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH DƢỢC HỌC MÃ SỐ: 52720401 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC ĐIỀU CHẾ THUỐC NHỎ MẮT GEL IN SITU CHỨA 0,3 % OFLOXACIN Cán bộ hƣớng dẫn Sinh viên thực hiện ThS. ĐẶNG VĂN NHƢ TÂM PHAN PHƢƠNG THY MSSV: 12D720401168 Lớp: ĐẠI HỌC DƢỢC 7B Cần Thơ, 2017
  2. TRƢỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƢỢC – ĐIỀU DƢỠNG KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH DƢỢC HỌC MÃ SỐ: 52720401 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC ĐIỀU CHẾ THUỐC NHỎ MẮT GEL IN SITU CHỨA 0,3 % OFLOXACIN Cán bộ hƣớng dẫn Sinh viên thực hiện ThS. ĐẶNG VĂN NHƢ TÂM PHAN PHƢƠNG THY MSSV: 12D720401168 Lớp: ĐẠI HỌC DƢỢC 7B Cần Thơ, 2017
  3. LỜI CẢM TẠ Khoá luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ đại học “Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế thuốc nhỏ mắt gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin” đƣợc thực hiện từ 03/2017 đến 06/2017 tại Bộ môn Bào chế, Khoa Dƣợc – Điều dƣỡng trƣờng Đại học Tây Đô, dƣới sự hƣớng dẫn của thầy ThS. Đặng Văn Nhƣ Tâm. Em xin gửi lòng biết ơn sâu sắc nhất đến thầy ThS. Đặng Văn Nhƣ Tâm đã luôn quan tâm, hƣớng dẫn và truyền đạt kiến thức cũng nhƣ những kinh nghiệm quý báu để giúp em thực hiện và hoàn thành khoá luận. Em xin gửi lời cảm ơn đến cô ThS. Nguyễn Thị Thuý Lan đã dành thời gian quý báu để góp ý giúp cho khoá luận đƣợc hoàn thiện hơn. Em xin gửi lời cảm ơn đến quý thầy cô Khoa Dƣợc – Điều dƣỡng trƣờng Đại học Tây Đô đã tận tình giảng dạy và truyền đạt cho em những kiến thức vô cùng quý giá trong thời gian em học tập tại trƣờng. Con xin cảm ơn ba mẹ và gia đình đã quan tâm, động viên và là chỗ dựa vững chắc cho con trong học tập và cuộc sống. Cảm ơn các bạn sinh viên khoá 2012 – 2017, đặc biệt là các bạn sinh viên thực hiện khoá luận học lớp đại học Dƣợc 7B đã động viên, chia sẻ, góp ý và giúp đỡ mình trong quá trình thực hiện khoá luận cũng nhƣ học tập, rèn luyện tại trƣờng. Phan Phƣơng Thy i
  4. LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là đề tài nghiên cứu do tôi thực hiện. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chính xác. Phan Phƣơng Thy ii
  5. Khóa luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ đại học – Năm học: 2016 – 2017 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC ĐIỀU CHẾ THUỐC NHỎ MẮT GEL IN SITU CHỨA 0,3 % OFLOXACIN Phan Phƣơng Thy Thầy hƣớng dẫn: ThS. Đặng Văn Nhƣ Tâm TÓM TẮT Mở đầu và đặt vấn đề Do tác động của cơ chế bảo vệ sinh lý của hệ thống nƣớc mắt, bản chất cấu tạo các lớp mô của giác mạc… làm cho sinh khả dụng của các thuốc nhãn khoa quy ƣớc (nhƣ thuốc nhỏ mắt) thƣờng rất thấp. Chỉ có khoảng 1 – 3 % lƣợng dƣợc chất có trong liều thuốc đã đƣa vào mắt là thấm qua đƣợc giác mạc và phân bố đến nơi tác dụng. Vì vậy, việc nghiên cứu để cải thiện sinh khả dụng của thuốc nhãn khoa là rất cần thiết. Một trong những biện pháp đƣợc nghiên cứu là tối ƣu hóa công thức bào chế để có thể kéo dài thời gian lƣu của thuốc ở vùng trƣớc giác mạc bằng cách bào chế thuốc nhỏ mắt dƣới dạng in situ gel. Đối tƣợng và phƣơng pháp nghiên cứu Dung môi tăng độ tan của ofloxacin đƣợc lựa chọn. Thăm dò phối hợp các tá dƣợc với hoạt chất để có đƣợc công thức gel in situ chứa ofloxacin 0,3 % (pH 6,0). Các công thức đƣợc điều chế, sử dụng carbopol phối hợp với các tá dƣợc khác. Các công thức này đƣợc đánh giá về các chỉ tiêu pH, khả năng tạo gel, khả năng chảy lỏng, thử kết dính sinh học. Các công thức tối ƣu đƣợc lựa chọn đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất in vitro, đánh giá tính kháng khuẩn. Kết quả và bàn luận Dung dịch đệm citro – phosphat pH 6,0 đƣợc lựa chọn làm dung môi hòa tan ofloxacin. Các công thức gel in situ chứa ofloxacin 0,3 % đƣợc điều chế và đánh giá. Một công thức đã đƣợc lựa chọn. Kết quả đánh giá các chỉ tiêu cho thấy sự kết hợp của carbopol và HPMC khi giọt thuốc tạo thành gel trong mắt có vai trò trong việc cung cấp liều thuốc giải phóng ra một cách hằng định trong quá trình điều trị. Kết luận Công thức gel in situ chứa ofloxacin đã đƣợc điều chế, sử dụng carbopol và các tá dƣợc khác. Các gel in situ này cho thấy quá trình chuyển đổi solgel tốt, không mất đi khả năng kháng khuẩn, khả năng chảy lỏng, độ nhớt, lực bám dính thích hợp và lợi thế trong việc cho tác dụng điều trị hiệu quả. iii
  6. MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT .........................................................................................vi DANH MỤC CÁC BẢNG ........................................................................................... vii DANH MỤC CÁC HÌNH ........................................................................................... viii CHƢƠNG 1. MỞ ĐẦU ...................................................................................................1 CHƢƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .........................................................................3 2.1. THUỐC NHỎ MẮT ..........................................................................................3 2.1.1. Định nghĩa ...................................................................................................3 2.1.2. Yêu cầu chung .............................................................................................3 2.1.3. Yêu cầu chất lƣợng......................................................................................4 2.1.4. Sinh khả dụng thuốc nhỏ mắt ......................................................................5 2.1.5. Thuốc nhỏ mắt chứa ofloxacin ....................................................................6 2.2. ĐẠI CƢƠNG VỀ GEL IN SITU .......................................................................8 2.2.1. Khái niệm ....................................................................................................8 2.2.2. Ƣu nhƣợc điểm của gel ...............................................................................9 2.2.3. Phƣơng pháp điều chế .................................................................................9 2.2.4. Gel in situ ..................................................................................................10 2.3. OFLOXACIN ..................................................................................................16 2.3.1. Cấu trúc hóa học........................................................................................16 2.3.2. Tính chất lý hóa .........................................................................................16 2.3.3. Phổ tác động ..............................................................................................17 2.3.4. Cơ chế tác động .........................................................................................17 2.3.5. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn ............................17 2.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ GEL IN SITU SỬ DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH VỀ MẮT ...............................................................................................18 CHƢƠNG 3. VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................20 3.1. VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU .............................................................................20 3.1.1. Các vật liệu, hoá chất dung trong bào chế và kiểm nghiệm......................20 3.1.2. Thiết bị ......................................................................................................20 3.2. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU .........................................................................21 3.3. ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU .............................................................................21 iv
  7. 3.4. THỜI GIAN NGHIÊN CỨU ...........................................................................21 3.5. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................................21 3.2.1. Xây dựng công thức cơ bản gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin ..................21 3.2.2. Xây dựng công thức hoàn chỉnh và quy trình điều chế.............................21 3.2.3. Phƣơng pháp đánh giá các chỉ tiêu của gel nghiên cứu ............................22 CHƢƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................................29 4.1. XÂY DỰNG CÔNG THỨC CƠ BẢN GEL IN SITU CHỨA 0,3 % OFLOXACIN .............................................................................................................29 4.1.1. Khảo sát nồng độ của carbopol .................................................................29 4.1.2. Khảo sát sự phối hợp giữa carbopol và các tá dƣợc hỗ trợ .......................29 4.2. XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ GEL IN SITU CHỨA 0,3 % OFLOXACIN ......................................................................................37 4.3. ĐÁNH GIÁ CÁC CHỈ TIÊU CỦA CÁC CÔNG THỨC GEL NGHIÊN CỨU. ..........................................................................................................................40 4.3.1. Cảm quan...................................................................................................40 4.3.2. pH ..............................................................................................................40 4.3.3. Độ trong.....................................................................................................40 4.3.4. Giới hạn kích thƣớc tiểu phân ...................................................................40 4.3.5. Độ nhớt ......................................................................................................40 4.3.6. Thử kết dính sinh học ................................................................................40 4.3.7. Đánh giá tính kháng khuẩn .......................................................................41 4.3.8. Đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất in vitro ......................................42 4.3.9. Độ ổn định .................................................................................................43 CHƢƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ .....................................................................44 5.1. KẾT LUẬN ......................................................................................................44 5.2. ĐỀ NGHỊ .........................................................................................................44 TÀI LIỆU THAM KHẢO .............................................................................................45 v
  8. DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ADR Adverse Drug Reaction (phản ứng có hại của thuốc) DIG Dung dịch in situ gel HPLC High Performance Liquid Chromatography (sắc ký lỏng hiệu năng cao) HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose kt/tt Khối lƣợng/ thể tích (nồng độ phần trăm khối lƣợng theo thể tích) NXB Nhà xuất bản PAA Polyacrilamid SD Standard Deviation (độ lệch chuẩn) TT Thuốc thử vđ Vừa đủ VN Việt Nam ̅ Giá trị trung bình ZOI (vùng ức chế vi khuẩn) vi
  9. DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 2.1. Chủng vi khuẩn nhạy cảm với ofloxacin ........................................................7 Bảng 2.2. Phân loại chất tạo gel ......................................................................................8 Bảng 2.3. Phân loại tác nhân tạo gel in situ ..................................................................10 Bảng 3.1. Các nguyên liệu hoá chất dùng trong bào chế và kiểm nghiệm ...................20 Bảng 3.2. Thiết bị nghiên cứu đƣợc sử dụng trong đề tài .............................................20 Bảng 3.3. Thành phần của giọt nƣớc mắt nhân tạo .......................................................23 Bảng 4.1. Công thức thuốc với nồng độ carbopol đƣợc trung hoà bởi triethanolamin . 30 Bảng 4.2. Kết quả khả năng tạo gel và khả năng chảy lỏng của các công thức A1 – A6 .......................................................................................................................................31 Bảng 4.3. Công thức thuốc phối hợp nồng độ carbopol với HPMC .............................33 Bảng 4.4. Kết quả khả năng tạo gel và khả năng chảy lỏng của các công thức B1 – B9 .......................................................................................................................................34 Bảng 4.5. Kết quả đo độ nhớt tại pH 6,0 .......................................................................35 Bảng 4.6. Kết quả đo độ nhớt tại pH 7,4 .......................................................................36 Bảng 4.7. Thành phần (%) hoạt chất và tá dƣợc trong các công thức hoàn chỉnh ........37 Bảng 4.8. Giá trị pH của chế phẩm ở 25 ...................................................................40 Bảng 4.9. Kết quả khả năng kết dính sinh học ..............................................................40 Bảng 4.10. Kết quả đánh giá tính kháng khuẩn.............................................................41 vii
  10. DANH MỤC CÁC HÌNH Tên hình Trang Hình 1.1. Chế phẩm Timoptol XE...................................................................................2 Hình 1.2. Chế phẩm Systane ...........................................................................................2 Hình 2.1. Thuốc nhỏ mắt ofloxacin .................................................................................6 Hình 2.2. Cơ chế tạo gel hệ nhảy cảm với nhiệt (Rajoria G. and Gupta A., 2012).......11 Hình 2.3. Cơ chế tạo gel của hệ nhạy cảm pH (Rajoria G. and Gupta A., 2012) .........12 Hình 2.4. Cấu tạo của carbopol 940 ..............................................................................12 Hình 2.5. Cơ chế tạo gel do ion hoá (Rajoria G. and Gupta A., 2012) .........................13 Hình 2.6. Mô hình thử kết dính sinh học gel in situ ......................................................15 Hình 2.7. Cấu trúc hoá học của ofloxacin .....................................................................16 Hình 3.1. Trắc vi thị kính .............................................................................................. 23 Hình 3.2. Mô hình thử kết dính sinh học gel in situ tự chế ...........................................25 Hình 4.1. Các công thức đƣợc trung hoà bằng triethanolamin đã chuẩn bị .................. 30 Hình 4.2. Quan sát trực quan sự hình thành gel trong các công thức A1 – A6.............31 Hình 4.3. Các công thức phối hợp với HPMC đã chuẩn bị ...........................................32 Hình 4.4. Quan sát trực quan sự hình thành gel trong các công thức B1 – B9 .............33 Hình 4.5. Đồ thị biểu diễn độ nhớt tại pH 6,0 ...............................................................35 Hình 4.6. Đồ thị biểu diễn độ nhớt tại pH 7,4 ...............................................................36 Hình 4.7. Dung dịch gel in situ ofloxacin thành phẩm..................................................38 Hình 4.8. Lƣu đồ điều chế gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin .........................................39 Hình 4.9. Mô hình đánh giá tính kháng khuẩn ..............................................................41 Hình 4.10. Mô hình đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất in vitro ...........................42 Hình 4.11. Mẫu tại những thời điểm xác định...............................................................42 viii
  11. CHƢƠNG 1. MỞ ĐẦU Mắt ngƣời là một phần của não hình thành từ tuần thứ 3 của phôi kỳ dƣới dạng hai túi thị nguyên thủy, phát triển và lồi dần ra phía trƣớc tạo thành võng mạc, thủy tinh thể và các thành phần hoàn chỉnh khác. Mắt là một trong năm giác quan quan trọng, giúp con ngƣời quan sát và kiểm soát môi trƣờng chung quanh. Con ngƣời có khả năng dùng mắt để liên hệ, trao đổi thông tin với nhau thay lời nói. Giác mạc là một mảnh mô mỏng, trong suốt nằm phía trƣớc con ngƣơi mắt, có nhiệm vụ bảo vệ mắt và góp phần vào hoạt động khúc xạ của mắt. Vì là một lớp rất mỏng, lại là bộ phận đầu tiên của mắt tiếp xúc trực tiếp với môi trƣờng bên ngoài nên giác mạc rất dễ bị tổn thƣơng, tạo điều kiện cho vi khuẩn, virus hoặc nấm xâm nhập. Khi giác mạc bị viêm loét sẽ dẫn đến các di chứng và biến chứng nhƣ sẹo giác mạc, teo nhãn, lồi mắt cua và làm giảm thị lực (www.kienthucnhankhoa.com; www.wit-ecogreen.com.vn). Trên thị trƣờng hiện nay đã có nhiều chế phẩm sử dụng cho việc chữa bệnh viêm giác mạc nói riêng và các bệnh về mắt nói chung. Do tác động của cơ chế bảo vệ sinh lý của hệ thống nƣớc mắt, bản chất cấu tạo các lớp mô của giác mạc… làm cho sinh khả dụng của các thuốc nhãn khoa quy ƣớc (nhƣ thuốc nhỏ mắt) thƣờng rất thấp. Chỉ có khoảng 1 – 3 % lƣợng dƣợc chất có trong liều thuốc đã đƣa vào mắt là thấm qua đƣợc giác mạc và phân bố đến nơi tác dụng (Sinh dƣợc học bào chế, 2009). Vì vậy, việc nghiên cứu để cải thiện sinh khả dụng của thuốc nhãn khoa là rất cần thiết. Một trong những biện pháp đƣợc nghiên cứu là tối ƣu hóa công thức bào chế để có thể kéo dài thời gian lƣu của thuốc ở vùng trƣớc giác mạc bằng cách bào chế thuốc nhỏ mắt dƣới dạng gel in situ. Gel in situ với đặc tính tồn tại ở dạng dung dịch và tạo gel khi vào vị trí tác động giúp cho việc phân phối thuốc vào những vị trí sâu một cách dễ dàng. Với mục tiêu điều trị tại chỗ, gel in situ tiếp xúc trực tiếp với tác nhân gây bệnh và đƣa dƣợc chất đến đích tác động gần nhƣ hoàn toàn và duy trì hiệu quả nồng độ cao của thuốc tại vị trí tác động trong thời gian dài (Clyder M. O. et al., 2007). Do đó, hiệu quả trị liệu cao và hầu nhƣ không có hay ít có tác dụng phụ toàn thân. Ofloxacin là một kháng sinh thế hệ 2 nhóm quinolon có tác dụng kháng khuẩn với phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt có hiệu quả cao chống vi khuẩn Gram (-) hiếu khí. Ofloxacin sử dụng điều trị nhiễm trùng mắt do các chủng nhạy cảm của vi khuẩn (Hoá dƣợc tập 1, 2010). Hiện nay trên thị trƣờng đã có các chế phẩm thuốc nhỏ mắt dạng gel in situ nhƣ thuốc nhỏ mắt chứa timolol Timoptol® XE, gel nhỏ mắt dƣỡng ẩm Systane® ... Đã có các đề tài nghiên cứu về thuốc nhỏ mắt gel in situ nhằm tận dụng các ƣu điểm của hệ tạo gel thuận nghịch, đặc biệt là hệ tạo gel do thay đổi pH. 1
  12. Hình 1.1. Chế phẩm Timoptol XE Hình 1.2. Chế phẩm Systane Xuất phát từ nhu cầu thực tế và góp phần khắc phục những hạn chế của các dạng thuốc nhỏ mắt thông thƣờng chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế thuốc nhỏ mắt gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin” đƣợc thực hiện với những mục tiêu cụ thể sau: 1. Xây dựng công thức cơ bản gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin. 2. Xây dựng công thức và quy trình điều chế gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin. 3. Đánh giá các chỉ tiêu chất lƣợng của dung dịch gel trong chế phẩm. 2
  13. CHƢƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1. THUỐC NHỎ MẮT 2.1.1. Định nghĩa Thuốc nhỏ mắt là dung dịch nƣớc, dung dịch dầu hoặc hỗn dịch vô khuẩn của một hay nhiều hoạt chất, dùng để nhỏ vào mắt. Chế phẩm cũng có thể đƣợc bào chế dƣới dạng khô (bột, bột đông khô, viên nén) vô khuẩn, đƣợc hòa tan hoặc phân tán vào một chất lỏng vô khuẩn thích hợp khi dùng (Dƣợc điển VN IV; Kiểm nghiệm thuốc, 2011). 2.1.2. Yêu cầu chung Thuốc nhỏ mắt phải đạt độ tinh khiết và vô khuẩn cao, đẳng trƣơng với dung dịch nƣớc mắt, có pH gần với pH nƣớc mắt (pH 7,4). Thuốc nhỏ mắt phải đƣợc pha chế – sản xuất trong điều kiện vô khuẩn. Các dụng cụ, thiết bị và đồ đựng dùng trong pha chế sản xuất phải sạch và vô khuẩn. Dung môi để pha chế thuốc nhỏ mắt thƣờng là nƣớc tinh khiết hoặc các dung dịch nƣớc thích hợp hoặc là dầu thực vật trung tính đạt tiêu chuẩn để pha thuốc tiêm. Trong thành phần của thuốc nhỏ mắt có thể có thêm các tá dƣợc, để điều chỉnh độ đẳng trƣơng, độ nhớt, điều chỉnh hay ổn định pH của chế phẩm, tăng độ tan và độ ổn định của hoạt chất, nhƣng không đƣợc ảnh hƣởng xấu đến tác dụng của thuốc và không gây kích ứng đối với mắt ở nồng độ sử dụng trong chế phẩm. Những chế phẩm thuốc nhỏ mắt nƣớc đóng nhiều liều trong một đơn vị đóng gói phải cho thêm chất sát khuẩn với nồng độ thích hợp, trừ khi tự chế phẩm có đủ tính chất sát khuẩn. Chất sát khuẩn phải không tƣơng kỵ với các thành phần khác có trong chế phẩm và phải duy trì đƣợc hiệu quả sát khuẩn trong thời gian sử dụng chế phẩm kể từ lần mở nắp đầu tiên. Không đƣợc thêm chất sát khuẩn hoặc chất chống oxy hóa vào các thuốc nhỏ mắt dùng cho phẫu thuật ở mắt. Các thuốc nhỏ mắt này phải pha chế – sản xuất trong điều kiện vô khuẩn và đóng gói một liều. Không đƣợc cho thêm chất màu vào thuốc nhỏ mắt chỉ với mục đích nhuộm màu chế phẩm. Đồ đựng thuốc nhỏ mắt phải có đủ độ trong cần thiết để kiểm tra đƣợc bằng mắt độ trong của dung dịch hay độ đồng nhất của hỗn dịch nhỏ mắt chứa trong đó. Đồ đựng thuốc nhỏ mắt phải vô khuẩn và không có tƣơng tác về mặt vật lý hay hóa học 3
  14. với thuốc. Đồ đựng thuốc nhỏ mắt chứa nhiều liều phải có bộ phận nhỏ giọt thích hợp, thể tích mỗi đơn vị đóng gói không nên vƣợt quá 10 mL (Dƣợc điển VN IV). 2.1.3. Yêu cầu chất lƣợng Độ trong (thử theo phụ lục 11.8. phần B, Dƣợc điển VN IV) Dung dịch thuốc nhỏ mắt phải trong suốt, không có các tiểu phân quan sát đƣợc bằng mắt thƣờng. Hỗn dịch nhỏ mắt có thể lắng đọng khi để yên nhƣng phải dễ dàng phân tán đồng nhất khi lắc và phải duy trì đƣợc sự phân tán đồng nhất đó trong khi nhỏ thuốc để sử dụng đúng liều. Kích thước tiểu phân (thử theo phụ lục 11.8. phần A, Dƣợc điển VN IV) Nếu không có chỉ dẫn khác, thuốc nhỏ mắt dạng hỗn dịch phải đạt yêu cầu của phép thử sau: Lắc mạnh và chuyển một lƣợng chế phẩm tƣơng đƣơng với khoảng 10 µg pha rắn vào buồng đếm hoặc lên một phiến kính thích hợp và quan sát dƣới kính hiển vi có độ phóng đại thích hợp. Trong mẫu đo:  Không đƣợc có quá 20 tiểu phân có kích thƣớc lớn hơn 25 µm.  Không có quá 2 tiểu phân có kích thƣớc lớn hơn 50 µm.  Không có tiểu phân nào có kích thƣớc lớn hơn 90 µm. pH pH của dung dịch đem thử phải nằm trong giới hạn quy định (phụ lục 6.2, Dƣợc điển VN IV). Thử vô khuẩn Chế phẩm phải hoàn toàn vô khuẩn nhƣ quy định thuốc tiêm. Tiến hành nhƣ mô tả ở chuyên luận “Thử vô khuẩn” (phụ lục 13.7, Dƣợc điển VN IV). Với chế phẩm có ống nhỏ giọt đi kèm cũng phải kiểm tra độ vô trùng của ống nhỏ giọt. Lấy ống nhỏ giọt ra khỏi đồ bao gói một cách vô trùng rồi chuyển ngay vào ống nghiệm có môi trƣờng nuôi cấy thích hợp. Phải để ống ngập chìm trong môi trƣờng. Để trong tủ nuôi cấy và đánh giá kết quả theo phụ lục 13.7, Dƣợc điển VN IV. Giới hạn cho phép về thể tích Phép thử giới hạn cho phép về thể tích và đánh giá kết quả của thuốc nhỏ mắt đƣợc thực hiện theo phụ lục 11.1, Dƣợc điển VN IV. Giới hạn cho phép của mọi thể tích là + 10 % so với thể tích ghi trên nhãn (phụ lục 11.1, Dƣợc điển VN IV). 4
  15. Thuốc rửa mắt nhiều liều phải đóng gói không quá 200 mL cho 1 đơn vị đóng gói nhỏ nhất (Kiểm nghiệm thuốc, 2011). Các yêu cầu kỹ thuật khác Thử theo quy định trong chuyên luận riêng. 2.1.4. Sinh khả dụng thuốc nhỏ mắt Sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt thƣờng rất thấp (chỉ từ 1 – 3 %). Nguyên nhân do bên cạnh các yếu tố thông thƣờng ảnh hƣởng đến sinh khả dụng nhƣ: đặc tính lý hóa của dƣợc chất, pH của chế phẩm, mức độ đẳng trƣơng với dịch nƣớc mắt, … thì cấu tạo sinh lý đặc biệt gồm các lớp thân dầu và thân nƣớc đan xen và cơ chế bảo vệ của hệ thống nƣớc mắt là yếu tố quan trọng làm giảm sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt (Sinh dƣợc học bào chế, 2009). Một số biện pháp cải thiện sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt quy ƣớc (Sinh dƣợc học bào chế, 2009; Kỹ thuật bào chế và sinh dƣợc học các dạng thuốc tập 1, 2013):  Kéo dài thời gian lƣu thuốc ở vùng trƣớc giác mạc: thêm chất kết dính sinh học, chất làm tăng độ nhớt, bào chế thuốc dƣới dạng hỗn dịch, dạng gel, thuốc mỡ, …  Tăng tính thấm của giác mạc với dƣợc chất: chất diện hoạt (tween 80, cremophor), tạo ra các tiền thuốc, tạo phức chelat với ion calci (natri edetat).  Hiện nay dạng dung dịch nhỏ mắt in situ gel với đặc điểm là tồn tại ở dạng dung dịch ở điều kiện bảo quản và chuyển sang dạng gel trong điều kiện sinh lý ở mắt, đang đƣợc nghiên cứu nhiều với kỳ vọng tăng sinh khả dụng của dung dịch thuốc nhỏ mắt quy ƣớc và khắc phục đƣợc một số nhƣợc điểm của những dạng bào chế khác dành cho nhãn khoa (Agrawal A. K. et al., 2012).  DIG tạo gel nhớt trƣớc giác mạc, hạn chế rửa trôi dƣợc chất, kéo dài thời gian lƣu thuốc ở mắt, tăng sinh khả dụng và hiệu lực điều trị, đồng thời giảm số lần sử dụng cho ngƣời bệnh so với dung dịch nhỏ mắt quy ƣớc.  DIG là dung dịch dƣợc chất, đảm bảo đồng đều phân liều hơn và hạn chế nhƣợc điểm kém ổn định vật lý của hỗn dịch.  DIG không làm mờ, giảm tầm nhìn và khó chịu nhƣ thuốc mỡ.  DIG sử dụng nhỏ giọt nhƣ thuốc nhỏ mắt thông thƣờng không gây khó khăn khi dùng nhƣ màng đặt nhãn khoa, khắc phục đƣợc nhƣợc điểm giải phóng dƣợc chất không hằng định của hệ màng đặt theo cơ chế mài mòn.  DIG có phƣơng pháp bào chế đơn giản, ổn định hơn các dạng bào chế mới nhƣ nhũ tƣơng nano, hỗn dịch nano, liposom, … 5
  16. 2.1.5. Thuốc nhỏ mắt chứa ofloxacin Hình 2.1. Thuốc nhỏ mắt ofloxacin Dƣợc chất: ofloxacin 0,3 % (0,3 mg/mL). Chất bảo quản: benzalkonium clorid 0,005 %. Chất không hoạt động: NaCl, nƣớc cất và có thể chứa thêm HCl hay NaOH để điều chỉnh pH (www.drugs.com). 2.1.5.1. Chỉ định Đƣợc chỉ định để điều trị nhiễm trùng gây ra bởi các chủng nhạy cảm của các vi khuẩn liệt kê ở phổ kháng khuẩn (www.drugs.com). 2.1.5.2. Dược lực học Ofloxacin đƣợc cho là có tác dụng diệt khuẩn trên các tế bào vi khuẩn nhạy cảm bằng cách ức chế DNA gyrase, một enzyme vi khuẩn thiết yếu là một chất xúc tác quan trọng trong việc sao chép, sao chép và sửa chữa DNA của vi khuẩn (www.drugs.com). 2.1.5.3. Dược động học Nồng độ huyết thanh, nƣớc tiểu và nƣớc mắt của ofloxacin đƣợc đo ở 30 phụ nữ khỏe mạnh ở các thời điểm khác nhau trong suốt 10 ngày điều trị bằng thuốc nhỏ mắt ofloxacin. Nồng độ trung bình ofloxacin huyết thanh dao động từ 0,4 ng/ml đến 1,9 ng/mL. Nồng độ ofloxacin tối đa tăng từ 1,1 ng/mL vào ngày đầu tiên đến 1,9 ng/ml vào ngày thứ 10 sau khi dùng thuốc. Nồng độ ofloxacin huyết thanh tối đa sau 10 ngày dùng liều nhãn khoa ít hơn gấp 1000 lần so với báo cáo sau khi dùng ofloxacin. 6
  17. Nồng độ mô giác mạc 4,4 mcg/mL đƣợc quan sát thấy trong 4 giờ sau khi bắt đầu dùng hai giọt thuốc ofloxacin mỗi lần 30 phút. Ofloxacin đã đƣợc bài tiết trong nƣớc tiểu chủ yếu không thay đổi (www.drugs.com). 2.1.5.4. Phổ kháng khuẩn Ofloxacin có hoạt tính in vitro chống lại một loạt các vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí Gram âm và Gram dƣơng. Ofloxacin có hoạt tính diệt khuẩn ở nồng độ tƣơng đƣơng hoặc cao hơn một chút so với nồng độ ức chế. Ofloxacin đã đƣợc chứng minh là hoạt động chống lại hầu hết các chủng của các sinh vật sau đây trong viêm màng kết mạc và/hoặc viêm giác mạc (www.drugs.com). Bảng 2.1. Chủng vi khuẩn nhạy cảm với ofloxacin Viêm màng kết mạc Vi khuẩn Gram dƣơng: Vi khuẩn Gram âm: Staphylococcus aureus Enterobacter cloacae Staphylococcus epidermidis Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Viêm giác mạc Vi khuẩn Gram dƣơng: Vi khuẩn Gram âm: Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus epidermidis Serratia marcescens Streptococcus pneumoniae Các loài kỵ khí: Propionibacterium acnes 2.1.5.5. Liều dùng  Ngƣời lớn và trẻ em (trên 1 tuổi):  Viêm màng kết mạc: Ngày 1 và 2: từ 1 đến 2 giọt mỗi 2 đến 4 giờ. Ngày 3 đến 7: từ 1 đến 2 giọt cho 4 lần một ngày.  Viêm giác mạc: 7
  18. Ngày 1 và 2: từ 1 đến 2 giọt mỗi 30 phút trong khi tỉnh táo và khoảng 4 và 6 giờ khi nghỉ ngơi. Ngày 3 đến 7: từ 1 đến 2 giọt mỗi giờ khi thức. Ngày 7 đến 9 thông qua điều trị: từ 1 – 2 giọt 4 lần một ngày (www.drugs.com). 2.2. ĐẠI CƢƠNG VỀ GEL IN SITU 2.2.1. Khái niệm Gel đƣợc định nghĩa là một hệ bán rắn trong đó sự chuyển động của môi trƣờng phân tán bị giới hạn bởi mạng không gian ba chiều với nhiều liên kết vật lý hay hoá học hoặc cả hai liên kết này của các tác nhân tạo gel đƣợc solvate hoá (Clyder M. O. et al., 2007). Gel bôi da và niêm mạc là những chế phẩm thể chất mềm, sử dụng tá dƣợc tạo gel thích hợp. Tác nhân tạo gel bao gồm các nhóm nhƣ protein, polysaccharid, polymer bán tổng hợp, polymer tổng hợp, các chất vô cơ và một số chất diện hoạt (Kiểm nghiệm thuốc, 2011; Bào chế và sinh dƣợc học tập 2, 2010). Bảng 2.2. Phân loại chất tạo gel Phân loại chất tạo gel Ví dụ Protein Collagen, gelatin Polysaccharid Agar, K – Carrageenan, gôm tragacan, tinh bột, acid hyaluronic, pectin, gôm guar Polymer bán tổng hợp Carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, methylcellulose Polymer tổng hợp Carbomer, poloxamer, polyacrylamid, polyvinyl alcol Chất vô cơ Nhôm hydroxyd, bentonit, laponit Dựa theo cấu trúc, gel đƣợc phân loại thành gel một pha và gel hai pha (Clyder M. O. et al., 2007).  Gel một pha: là một thể thống nhất, không có giới hạn rõ ràng giữa môi trƣờng và đại phân tử phân tán. Ví dụ: gel carbomer, gel alginat.  Gel hai pha: là một hệ có chứa các tiểu phân tạo gel phân tán. Ví dụ nhƣ gel nhôm hydroxyl. 8
  19. Dựa theo môi trƣờng, gel đƣợc phân loại thành gel thân dầu và gel thân nƣớc (Dƣợc điển VN IV; Kiểm nghiệm thuốc, 2011).  Gel thân dầu (oleogel): trong thành phần sử dụng tá dƣợc tạo gel, bao gồm dầu parafin phối hợp với tá dƣợc thân dầu khác, có thêm keo silic, xà phòng nhôm hoặc xà phòng kẽm.  Gel thân nƣớc (hydrogel): thành phần bao gồm nƣớc, glycerin, propylen glycol, có thêm các tá dƣợc tạo gel nhƣ polysacarid (tinh bột, tinh bột biến tính, acid alginic và natri alginat), dẫn chất cellulose, polymer của acid acrylic (carbomer, carbomer copolymer, carbomer interpolymer, methyl acrylat) và các chất vô cơ (magnesi – nhôm silicat). 2.2.2. Ƣu nhƣợc điểm của gel Với mục tiêu điều trị tại chỗ, gel tiếp xúc trực tiếp với tác nhân gây bệnh và đƣa dƣợc chất đến đích tác động trên da gần nhƣ hoàn toàn. Do đó, hiệu quả trị liệu cao và hầu nhƣ không có hay ít có tác dụng phụ toàn thân. Hơn nữa, quy trình điều chế gel đơn giản, chế phẩm ổn định, cảm quan tốt. Tuy nhiên, sự hấp thu hoạt chất từ gel còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố và thay đổi nhiều giữa các cá thể hay trong cùng một cá thể. Sự hấp thu thuốc qua da rất kém, chỉ có các dƣợc chất có hoạt lực mạnh với liều điều trị không quá 2 mg/ngày, không gây kích ứng với da, có đặc tính phù hợp cho sự hấp thu qua da mới có thể bào chế ở dạng gel. Ngoài ra, do hiệu suất hấp thu không cao, sau khi sử dụng vẫn còn một lƣợng lớn dƣợc chất trong dạng thuốc, gây phí phạm dƣợc chất, có thể có vấn đề về sự an toàn và ô nhiễm môi trƣờng (Sinh dƣợc học và các hệ thống trị liệu mới, 2007). 2.2.3. Phƣơng pháp điều chế Tùy theo hoạt chất và tá dƣợc mà có phƣơng pháp điều chế gel sau đây:  Phƣơng pháp hòa tan: khi dƣợc chất dễ tan trong tá dƣợc, hỗn hợp tá dƣợc hoặc trong một dung môi trơ đồng tan với tá dƣợc. Ta có gel kiểu dung dịch. Nếu tá dƣợc thân dầu, ta có thể đun chảy (nếu tá dƣợc dạng rắn) rồi phối hợp thành hỗn hợp đồng nhất bằng cách khuấy trộn. Sau đó thêm hoạt chất vào. Nếu tá dƣợc thân nƣớc ta thƣờng ngâm cho trƣơng nở rồi cho hoạt chất vào.  Phƣơng pháp trộn đều đơn giản: áp dụng khi dƣợc chất rắn không hòa tan trong tá dƣợc hoặc trong trƣờng hợp dƣợc chất cần gây tác dụng tại chỗ hay cần hạn chế sự hấp thu hay khi các thành phần dƣợc chất rắn có tƣơng kỵ khi hòa tan. Đây là gel dạng hỗn dịch. 9
  20.  Phƣơng pháp trộn đều nhũ hóa: áp dụng khi dƣợc chất lỏng không đồng tan với tá dƣợc, hoặc dƣợc chất rắn mềm không đồng tan với tá dƣợc nhƣng lại dễ tan trong dung môi trơ phân cực, hoặc trƣờng hợp dƣợc chất rắn chỉ phát huy tác dụng dƣới dạng dung dịch nƣớc. Đây là dạng gel nhũ tƣơng (Sinh dƣợc học và các hệ thống trị liệu mới, 2007). 2.2.4. Gel in situ Trong vài năm qua, một lƣợng lớn các nghiên cứu và báo cáo về các hệ thống tạo gel in situ (in situ – forming gel) đã đƣợc công bố. Sự hình thành của gel in situ có thể đƣợc định nghĩa là sự chuyển từ dạng lỏng sang dạng rắn hay bán rắn dƣới ảnh hƣởng của các tác nhân nhƣ nhiệt độ, pH hoặc ion. Dung dịch poly (N – isopropyl acrylamid) và poloxamer có sự chuyển pha sol – gel khi thay đổi nhiệt độ. Trong khi poly (methacrylic acid) và chitosan tạo gel dựa trên sự thay đổi pH (Clyder M. O. et al., 2007; Nirmal H. B. et al., 2010). Hai điều kiện tiên quyết trong một hệ in situ gel đó là độ nhớt và khả năng tạo gel. Độ nhớt nên là tối ƣu sao cho dễ dàng nhỏ thuốc vào mắt ở dạng lỏng và gel hóa nhanh chóng (kích hoạt nhờ việc tăng pH từ 6,0 lên 7,4). Ngoài ra, gel hình thành tại chỗ nên đƣợc bảo toàn tính nguyên vẹn của nó mà không bị hòa tan hay bị xói mòn trong một khoảng thời gian dài thích hợp. Phân loại Cơ chế tạo gel của dung dịch in situ gel đƣợc quyết định bởi loại polymer đƣợc sử dụng, mỗi loại polymer tạo gel dƣới tác động của các yếu tố nhất định, đƣợc chia thành 3 nhóm nhƣ trong bảng 2.2 (Nirmal H. B. et al., 2010; Rajoria G. and Gupta A., 2012). Bảng 2.3. Phân loại tác nhân tạo gel in situ Tác nhân kích thích Polymer tạo gel Pluronics, tetronics, xyloglucans, Nhiệt độ hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) Chitosan, cellulose acetate phtalat (CAP), pH Carbopol, polymethacrylic acid (PMMA), polyethylen glycol (PEG) Tƣơng tác ion Gelrite, gellan, acid hyaluronic, alginat. 10
nguon tai.lieu . vn
Thạc sĩ - Tiến sĩ - Cao học Công nghệ thông tin Kinh tế - Thương mại Tài chính - Ngân hàng Kiến trúc - Xây dựng Điện-Điện tử-Viễn thông Cơ khí - Chế tạo máy Công nghệ - Môi trường Báo cáo khoa học Quản trị kinh doanh Khoa học xã hội Khoa học tự nhiên Nông - Lâm - Ngư Y khoa - Dược