- Trang Chủ
- Y khoa - Dược
- Khóa luận tốt nghiệp: Đánh giá hoạt tính chống đông máu và chống ngưng tập tiểu cầu in vitro của một số hợp chất phân lập từ cây Ngải hoa (C. generalis Bail.)
Xem mẫu
- ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
NGUYỄN THỊ THANH HOA
ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH CHỐNG ĐÔNG MÁU
VÀ CHỐNG NGƯNG TẬP TIỂU CẦU IN VITRO
CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT PHÂN LẬP TỪ
CÂY NGẢI HOA
(Canna generalis Bail.)
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC
Hà Nội – 2021
- ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
NGUYỄN THỊ THANH HOA
ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH CHỐNG ĐÔNG MÁU
VÀ CHỐNG NGƯNG TẬP TIỂU CẦU IN VITRO
CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT PHÂN LẬP TỪ
CÂY NGẢI HOA
(Canna generalis Bail.)
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC
Khóa: QH.2016.Y
Người hướng dẫn:
1. TS. Nguyễn Thị Vân Anh
2. ThS. Nguyễn Xuân Tùng
Hà Nội – 2021
- LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, em xin chân thành cảm các thầy cô giáo đang công tác tại
trường Đại học Y Dược - Đại học Quốc Gia Hà Nội đã dìu dắt, giúp đỡ em
hoàn thành chương trình học tập trong suốt 5 năm qua, cũng như đã tạo điều
kiện cho em được thực hiện khóa luận tốt nghiệp này.
Em xin bày tỏ sự tri ân và lòng biết ơn sâu sắc đến TS. Nguyễn Thị Vân
Anh - Trường Đại học Khoa học và Công nghệ Hà Nội (USTH) và ThS.
Nguyễn Xuân Tùng – Trường Đại học Y Dược - Đại học Quốc Gia Hà Nội.
Thầy cô luôn tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, kiên nhẫn chỉ dạy cũng như động
viên em thực hiện khóa luận tốt nghiệp.
Em xin cảm ơn Quỹ Phát triển Khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt
Nam (NAFOSTED) đã tài trợ cho dự án: “Nghiên cứu hoạt tính sinh học của
một số loài thuộc chi Canna, định hướng phát triển cây thuốc chủ lực chữa bệnh
tim mạch”, mã số: 106.02-2018.334 để em có thể hoàn thành nghiên cứu này.
Em cũng xin cảm ơn Khoa xét nghiệm Huyết Học - Bệnh viện Bạch Mai và
Khoa Đông máu - Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương đã tạo điều kiện
cho em thực hiện các thí nghiệm.
Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến bố mẹ vì sự động
viên, hỗ trợ và quan tâm không ngừng. Đồng thời là lời cảm ơn đến những
người bạn, và những người đã hỗ trợ em trong thời gian hoàn thành đề tài này.
Trong quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận, dù đã rất cố gắng
nhưng khó có thể tránh khỏi những sai sót. Em rất mong nhận được ý kiến đóng
góp của thầy cô để khóa luận được hoàn thiện hơn.
Em xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, tháng 5 năm 2021
Sinh viên
Nguyễn Thị Thanh Hoa
- DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Kí hiệu Giải nghĩa
ADP Adenosin diphosphat
AMP Adenosin monophosphate
Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa
APTT
(Activated Partial Thromboplastin Time)
AT III Antithrombin III
AUC Diện tích dưới đường cong
CGE2 3-methoxybenzaldehyde
CGE3 2-methoxynaphthalene
CGE4 4-Ketopinoresinol
CHD Bệnh tim mạch vành
COX-1 Cyclooxygenase-1
CVDs Các bệnh tim mạch
DVT Huyết khối tĩnh mạch sâu
EtOAc Ethyl acetate
GP Glycoprotein
Liều ức chế 50 % đối tượng thử
IC50
(Inhibitory concentration 50%)
IHD Bệnh tim thiếu máu cục bộ
IR Quang phổ hồng ngoại
LMWH Heparin trọng lượng phân tử thấp
MeOH Methanol
MI Nhồi máu cơ tim
MS Khối phổ
NMR Cộng hưởng từ hạt nhân
n-BuOH n-Butanol
PCI Can thiệp mạch vành qua da
PE Thuyên tắc phổi
PPP Huyết tương nghèo tiểu cầu
PRP Huyết tương giàu tiểu cầu
PT Thời gian Prothrombin (Prothrombin Time)
S (Slope) Độ dốc của đường cong ngưng tập tiểu cầu
TT Thời gian thrombin (Thrombine Time)
TXA2 Thromboxane A2
VTE Huyết khối tĩnh mạch
%I Phần trăm ức chế
- DANH MỤC CÁC HÌNH
STT Tên hình Trang
Mười yếu tố nguy cơ gây tử vong liên quan đến
Hình 1.1 5
CVDs (phần nghìn).
Minh họa tác dụng của các thuốc chống ngưng
Hình 1.2 7
tập tiểu cầu.
Hình 1.3 Tác dụng của dẫn xuất coumarin. 9
Hình ảnh cây Canna indica (a) và quả (b), hạt
Hình 1.4 12
giống (c), thân rễ (d) của cây Canna indica.
Công thức hóa học của Betulinic acid (a),
Hình 1.5 13
Oleonolic acid (b), và Traraxer-14-en-3-one (c).
Hình 1.6 Một số hợp chất phenolic từ Canna edulis Ker. 14
Hình 1.7 Các dẫn xuất phenylpropanoid từ Canna edulis 15
Hình 1.8 Cây Ngải hoa 16
Hình 1.9 Hoa cây Ngải hoa 16
Các công thức hóa học thuộc nhóm
Hình 1.10 phytoconstituent đã được xác định có trong 17
CGE.
Sơ đồ chiết xuất các phân đoạn dịch chiết cây
Hình 2.1 20
Ngải hoa.
Công thức hóa học của CGE2 (A), CGE3 (B),
Hình 2.2 20
CGE4 (C).
Hình 2.3 Máy ACL-TOP 500. 22
Hình 2.4 Máy CHRONO-LOG 530 VS. 22
Mẫu máu sau khi ly tâm 500 vòng/phút trong 10
Hình 2.5 23
phút.
Mẫu PRP (bên trái) và PPP (bên phải) thu được
Hình 2.6 23
sau khi ly tâm.
Phần trăm ức chế ngưng tập tiểu cầu của hợp
Hình 3.1 chất sạch từ cây Ngải hoa khi sử dụng chất kích 26
tập collagen.
Phần trăm ức chế ngưng tập tiểu cầu của hợp
Hình 3.2 chất sạch từ cây Ngải hoa khi sử dụng chất kích 29
tập ADP.
- DANH MỤC CÁC BẢNG
STT Tên bảng Trang
Diện tích dưới đường cong (AUC) của thí
Bảng 3.1 nghiệm ngưng tập tiểu cầu với chất kích tập 27
collagen của các hợp chất từ cây Ngải hoa.
Độ dốc (S) của thí nghiệm ngưng tập tiểu cầu với
Bảng 3.2 chất kích tập collagen của các hợp chất từ cây 28
Ngải hoa.
Diện tích dưới đường cong (AUC) của thí
Bảng 3.3 nghiệm ngưng tập tiểu cầu với chất kích tập ADP 30
của các hợp chất từ cây Ngải hoa.
Độ dốc (S) của thí nghiệm ngưng tập tiểu cầu với
Bảng 3.4 chất kích tập ADP của các hợp chất từ cây Ngải 31
hoa.
Bảng 3.5 Ảnh hưởng của các hợp chất từ cây Ngải hoa lên 32
các thông số PT, APTT và TT.
- MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ........................................................................ 3
1.1. Tổng quan về bệnh tim mạch .......................................................... 3
1.1.1. Giới thiệu chung về bệnh tim mạch ............................................. 3
1.1.2. Các yếu tố gây ra bệnh tim mạch ................................................. 4
1.2. Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu và thuốc chống đông máu trong
điều trị bệnh tim mạch .............................................................................. 5
1.2.1. Vai trò của thuốc chống ngưng tập tiểu cầu và thuốc chống
đông máu trong điều trị các bệnh tim mạch ............................................ 5
1.2.2. Các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu và các thuốc chống đông
máu…………………………………………………………………………6
1.3. Hạn chế của một số thuốc chống ngưng tập tiểu cầu và thuốc
chống đông máu ........................................................................................ 9
1.3.1. Hạn chế của thuốc chống ngưng tập tiểu cầu ............................ 10
1.3.2. Hạn chế của thuốc chống đông máu .......................................... 11
1.4. Tổng quan về chi Canna và cây Ngải hoa ..................................... 11
1.4.1. Giới thiệu chung về chi Canna ................................................... 11
1.4.2. Vài nét sơ lược về cây Ngải hoa .................................................. 15
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 19
2.1. Nguyên liệu, đối tượng nghiên cứu................................................ 19
2.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................... 23
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ ............................................................................ 26
- 3.1. Tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu của các hợp chất từ cây Ngải
hoa ............................................................................................................ 26
3.1.1. Ảnh hưởng của các hợp chất khác nhau từ cây Ngải hoa đối với
sự ngưng tập tiểu cầu khi sử dụng chất kích tập collagen .................... 26
3.1.2. Ảnh hưởng của các hợp chất khác nhau từ cây Ngải hoa đối với
sự ngưng tập tiểu cầu khi sử dụng chất kích tập ADP .......................... 29
3.2. Tác dụng chống đông máu của các hợp chất từ cây Ngải hoa ....... 32
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .......................................................................... 34
4.1. Mô hình nghiên cứu.......................................................................... 34
4.2. Kết quả nghiên cứu .......................................................................... 36
4.3. Hạn chế nghiên cứu .......................................................................... 36
KẾT LUẬN ................................................................................................. 38
ĐỀ XUẤT.................................................................................................... 39
TÀI LIỆU THAM KHẢO
- ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, bệnh tim mạch là một trong những nguyên nhân gây tử vong
cao nhất trên thế giới [54,55]. Những nghiên cứu gần đây cho thấy để phòng
ngừa và điều trị bệnh huyết khối tắc mạch, thuốc chống ngưng tập tiểu cầu và
thuốc chống đông máu được coi là liệu pháp lý tưởng. Một số thuốc kháng tiểu
cầu hiện có như: aspirin, clopidogrel, prasugrel, và dipyridamol được sử dụng
rộng rãi trong dự phòng và điều trị huyết khối, bên cạnh những lợi ích, thuốc
chống ngưng tập tiểu cầu và thuốc chống đông máu còn một số tác dụng phụ
như: gây chảy máu, loét dạ dày, giảm tiểu cầu. Vì vậy, việc nghiên cứu thuốc
chống ngưng tập tiểu cầu và thuốc chống đông máu mới có tác dụng tốt hơn và
ít tác dụng phụ hơn được chú trọng. Bên cạnh các thuốc tổng hợp, các thuốc có
nguồn gốc từ thảo dược cũng là đối tượng được quan tâm nghiên cứu.
Canna là chi duy nhất trong họ Cannaceae với mười chín loài thực vật
có hoa, nhưng các nghiên cứu về thành phần hóa học và dược tính của chúng
vẫn còn hạn chế và chỉ tập trung vào C. edulis và C. indica. Một số nghiên cứu
đã chứng minh rằng hàm lượng phenol và flavonoid của C. edulis có tác dụng
chống ung thư, chống oxy hóa và chống viêm [37,48]; trong khi các nghiên cứu
dược lý chỉ ra rằng C. indica có tiềm năng kháng khuẩn, kháng vi rút, tẩy giun
sán, diệt nhuyễn thể, chống viêm, chống oxy hóa, độc tế bào, cầm máu, bảo vệ
gan, chống tiêu chảy, giảm đau, giảm co thắt và các tác dụng khác [12,32]. Hiện
nay, theo danh mục thực vật Việt Nam có 5 loài: C. edulis Ker-Gawl, C.
generalis Bail., C. glauca L., C. indica L, C. sylvestris Rosc. Một số loài Canna
đã được dân gian sử dụng để chữa bệnh viêm loét dạ dày, đau nhức xương, tức
ngực và đặc biệt rất hiệu quả trong việc điều trị các bệnh tim mạch [5,6,10].
Theo định hướng nghiên cứu đó, nhiều đề tài nghiên cứu về tác dụng chống
đông máu và ức chế ngưng tập tiểu cầu của một số loài Canna đã được công
bố. Năm 2018, TS. Nguyễn Thị Vân Anh và cộng sự nhận định rằng dịch chiết
ethyl acetat từ phần trên của C. warzewiczii có tác dụng ức chế đông máu tốt
hơn so với dịch chiết từ thân rễ. Những chất chiết xuất này có thể là các chất
chống đông máu và chống huyết khối tiềm năng và có thể được sử dụng để điều
trị và phòng ngừa các rối loạn huyết khối [38]. Năm 2019, ThS. Trần Quốc
Hùng một lần nữa khẳng định thêm kết quả của TS. Nguyễn Thị Vân Anh và
1
- cộng sự. Ngoài ra, còn phát hiện thêm rằng các phân đoạn etyl axetat của C.
waszewiczii cho thấy các hoạt tính chống oxy hóa rất tốt [50].
Hướng đến việc ứng dụng các hợp chất thiên nhiên có nguồn gốc từ cây
Ngải hoa (C. generalis Bail.) trong phòng và điều trị các bệnh tim mạch và
huyết khối, chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh giá hoạt tính chống đông máu
và chống ngưng tập tiểu cầu in vitro của một số hợp chất phân lập từ cây
Ngải hoa (C. generalis Bail.)” với các mục tiêu cụ thể như sau:
1. Đánh giá tác dụng chống đông máu của các hợp chất phân lập từ
cây Ngải hoa trên in vitro.
2. Đánh giá tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu của các hợp chất phân
lập từ cây Ngải hoa trên in vitro.
2
- CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về bệnh tim mạch
1.1.1. Giới thiệu chung về bệnh tim mạch
Các bệnh tim mạch (CVDs) là nguyên nhân gây ra hơn 17,3 triệu ca tử
vong mỗi năm và chiếm 31% tổng số ca tử vong trên toàn cầu. Theo thống kê,
CVDs là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới, và hơn 3/4 số ca tử
vong do CVDs xảy ra ở các nước có thu nhập thấp và trung bình [54,55].
Định nghĩa: CVDs là một nhóm các rối loạn của tim và mạch máu [55],
bao gồm:
Bệnh mạch vành - bệnh của các mạch máu cung cấp máu cho cơ tim;
Bệnh mạch máu não - bệnh của các mạch máu cung cấp máu cho não;
Bệnh động mạch ngoại biên - bệnh của các mạch máu cung cấp máu
cho cánh tay và chân;
Bệnh thấp tim - tổn thương cơ tim và van tim do sốt thấp khớp, do vi
khuẩn liên cầu gây ra;
Bệnh tim bẩm sinh - dị tật cấu trúc tim tồn tại khi sinh;
Huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi - cục máu đông trong
tĩnh mạch chân, có thể bong ra và di chuyển đến tim và phổi.
Bệnh mạch vành (CHD) là tên của một nhóm bệnh lý liên quan đến mạch
vành – mạch máu duy nhất đến nuôi dưỡng cho cơ tim. Bệnh mạch vành thường
bao gồm dạng bệnh lý như: bệnh tim thiếu máu cục bộ (IHD) và nhồi máu cơ
tim cấp tính thuộc về thực thể [44].
Các bệnh mạch máu não được chia thành các bệnh thiếu máu cục bộ và
các bệnh xuất huyết. Tai biến mạch máu não là một thuật ngữ không chuyên
ngành được sử dụng rộng rãi để chỉ một nhóm bệnh mạch máu não khởi phát
đột ngột gây tổn thương thần kinh. Khoảng 85% các ca đột quỵ là do lưu lượng
máu đến não không đủ, tức là đột quỵ do thiếu máu cục bộ. Đột quỵ do xuất
huyết được chia thành xuất huyết vào mô não và xuất huyết vào khoang dưới
nhện [44].
3
- Bệnh động mạch ngoại biên là bệnh lý tắc nghẽn mạch máu ngoại biên,
do các mảng xơ vữa và huyết khối. Các động mạch đó không bao gồm mạch
máu nuôi tim và não. Bệnh lý đại diện chính cho bệnh động mạch ngoại biên
là tăng huyết áp [44].
Bệnh xơ vữa động mạch là quá trình bệnh tiềm ẩn trong mạch máu dẫn
đến bệnh mạch vành (đau tim) và bệnh mạch máu não (đột quỵ). Xơ vữa động
mạch là một quá trình bệnh lý phức tạp ở thành mạch máu phát triển trong nhiều
năm. Trong bệnh xơ vữa động mạch, chất béo và cholesterol được lắng đọng
bên trong lòng mạch của các mạch máu có kích thước vừa và lớn. Những chất
lắng đọng (mảng) này làm cho bề mặt bên trong của mạch máu trở nên bất
thường và lòng mạch trở nên hẹp, khiến máu khó lưu thông hơn. Do đó, các
mạch máu cũng trở nên kém dẻo dai hơn. Cuối cùng, mảng bám có thể bị vỡ,
gây ra sự hình thành cục máu đông. Nếu cục máu đông phát triển trong động
mạch vành, nó có thể gây ra cơn đau tim; nếu nó phát triển trong não, nó có thể
gây ra đột quỵ [55].
1.1.2. Các yếu tố gây ra bệnh tim mạch
Các yếu tố nguy cơ gây ra bệnh tim mạch bao gồm [55]:
- Các yếu tố rủi ro về hành vi (sử dụng thuốc lá, không hoạt động thể
chất, chế độ ăn uống không lành mạnh giàu muối, chất béo và calo, sử dụng
rượu bia có hại),
- Các yếu tố nguy cơ chuyển hóa (tăng huyết áp, tăng lượng đường trong
máu, tăng lipid máu, thừa cân béo phì),
- Các yếu tố rủi ro khác (nghèo đói và tình trạng giáo dục thấp, tuổi cao,
giới tính, di truyền, các yếu tố tâm lý).
Các nghiên cứu dịch tễ học đã chứng minh mối liên quan rõ rệt giữa các
yếu tố nguy cơ và sự phát triển của CVDs. Các yếu tố này bao gồm tăng
cholesterol trong máu, tăng huyết áp, tiểu đường, béo phì, các yếu tố viêm
nhiễm, chế độ ăn uống gây xơ vữa và stress oxy hóa liên quan đến các yếu tố
như quá nhiều gốc tự do trong máu. Ngoài ra, lười vận động, chế độ ăn uống
không lành mạnh, hút thuốc lá và sử dụng nhiều bia rượu là những yếu tố nguy
cơ chính về hành vi gây ra CVDs [55].
4
- Hình 1.1. Mười yếu tố nguy cơ gây tử vong liên quan đến CVDs
(phần nghìn) [55].
1.2. Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu và thuốc chống đông máu trong điều
trị bệnh tim mạch
1.2.1. Vai trò của thuốc chống ngưng tập tiểu cầu và thuốc chống đông
máu trong điều trị các bệnh tim mạch
Huyết khối động mạch và tĩnh mạch là nguyên nhân chính gây ra bệnh
tật và tử vong. Huyết khối động mạch là nguyên nhân cơ bản của hầu hết các
biến cố tim mạch, bao gồm nhồi máu cơ tim, đột quỵ và thiếu máu cục bộ động
mạch ngoại biên; trong khi huyết khối tĩnh mạch là bệnh lý mạch máu thường
gặp nhất sau nhồi máu cơ tim cấp tính và đột quỵ. Huyết khối tĩnh mạch (VTE)
được biểu hiện bằng hai biến cố lâm sàng chính: huyết khối tĩnh mạch sâu
(DVT), có thể phức tạp do hội chứng sau huyết khối; và thuyên tắc phổi (PE),
có thể gây tử vong hoặc có thể dẫn đến tăng huyết áp động mạch phổi mạn tính
huyết khối tắc mạch [42,53].
Để phòng ngừa và điều trị bệnh huyết khối tắc mạch, thuốc chống ngưng
tập tiểu cầu và thuốc chống đông máu được coi là liệu pháp lý tưởng [53].
Huyết khối động mạch được hình thành do sự kết dính và ngưng tập của
tiểu cầu bằng một lượng nhỏ fibrin trong điều kiện dòng máu chảy cao khi tế
bào nội mạc mạch máu bị tổn thương. Với sự có mặt rộng rãi của tiểu cầu, thuốc
chống ngưng tập tiểu cầu được coi là giải pháp hữu hiệu để ức chế sự hình
thành huyết khối động mạch. Trong khi đó, thuốc chống đông máu là phương
pháp chính để phòng ngừa các biến cố tim mạch ở bệnh nhân rung nhĩ hoặc
5
- bệnh nhân có các bệnh liên quan đến van tim cơ học. Thuốc tiêu sợi huyết được
sử dụng để phục hồi nhanh dòng máu ngược dòng ở bệnh nhân nhồi máu cơ
tim không trải qua can thiệp mạch vành qua da nguyên phát (PCI) và điều trị
đột quỵ do thiếu máu cục bộ cấp tính [53].
Huyết khối tĩnh mạch hình thành dưới sự kết dính và ngưng tập của tiểu
cầu bằng một lượng nhỏ fibrin cùng với các tế bào hồng cầu bị mắc kẹt trong
điều kiện dòng máu chảy thấp khi tế bào nội mạc mạch máu bị tổn thương.
Khác với huyết khối động mạch, huyết khối tĩnh mạch chứa tương đối ít tiểu
cầu. Thuốc chống đông máu là giải pháp chính để phòng ngừa và điều trị VTE
do sự xuất hiện của số lượng lớn fibrin trong huyết khối tĩnh mạch. Để điều trị
và kiểm soát các bệnh nhân bị thuyên tắc phổi thể trung bình, có thể sử dụng
liệu pháp tiêu sợi huyết toàn thân hoặc dùng ống thông. Hơn nữa, liệu pháp tiêu
sợi huyết thực hiện qua ống thông cũng được áp dụng cho những bệnh nhân bị
DVT lồng ngực mở rộng [53].
1.2.2. Các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu và các thuốc chống đông máu
Các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu
Thuốc kháng tiểu cầu là thuốc ức chế các quá trình kết dính, hoạt hóa,
ngưng tập và liên kết với viêm của tiểu cầu [8].
Điều trị chống ngưng tập tiểu cầu có thể tấn công lên các mục tiêu trên
con đường của quá trình ngưng tập tiểu cầu và đó là các đích tác dụng của các
thuốc kháng tiểu cầu như: Cyclooxygenase (COX): COX-1 tiểu cầu; thụ thể
ADP; glycoprotein kết dính tiểu cầu như: GP Ib, GP Ia/IIa, GP VI, …;
thrombin; sản phẩm AMP vòng; thụ thể Gp IIb/IIIa trên bề mặt tiểu cầu, …
[11].
Hiện nay, một số thuốc chống ngưng tập tiểu cầu chính được sử dụng
rộng rãi trong lâm sàng gồm: aspirin, dipyridamol, ticlopidin, các tác nhân ức
chế receptor GP IIb/IIIa tiểu cầu, …[2].
Aspirin
Cơ chế tác dụng: Aspirin ức chế không hồi phục quá trình chuyển acid
arachidonic thành prostaglandin và thromboxan A2 (một trong những tác nhân
gây ngưng tập tiểu cầu mạnh mẽ nhất bởi ức chế men cyclooxygenase) [2].
6
- Hình 1.2. Minh họa tác dụng của các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu [2].
Xuất phát từ tác dụng chính của aspirin là ức chế ngưng tập tiểu cầu,
thuốc có hiệu quả cao trong ngăn ngừa và điều trị những tình trạng tăng đông
gây tắc mạch mà ở đó sự hoạt hóa tiểu cầu đóng vai trò quan trọng hơn cả: bệnh
lý động mạch vành tim (nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định…) [2].
Ticlopidin
Cơ chế tác dụng: Ticlopidin tương tác với glycoprotein IIb/IIIa receptor
của fibrinogen làm ức chế sự gắn fibrinogen vào tiểu cầu hoạt hóa, ngăn cản sự
kết dính tiểu cầu. Ngoài ra, thuốc còn làm tăng prostaglandin D2 và E2 góp
phần chống đông vón tiểu cầu và tăng thời gian chảy máu [7].
Dipyridamol
Cơ chế tác dụng: Dipyridamol làm tăng nồng độ AMP vòng của tiểu cầu
dẫn đến ức chế thromboxan A2, đồng thời gián tiếp tăng nồng độ adenosin.
Thuốc có tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu nhưng không kéo dài thời gian
chảy máu [8].
Clopidogrel
Cơ chế tác dụng: Clopidogrel ức chế chọn lọc thụ thể ADP của tiểu cầu,
ngăn cản sự hoạt hóa glycoprotein IIb/IIIa của fibrinogen trên tiểu cầu, làm
giảm gắn fibrinogen vào tiểu cầu [7].
7
- Các chất ức chế glycoprotein IIb/IIIa receptor: Bao gồm một số thuốc
như Abcimab, Eptifibatid, Tirofiban, … [7]
Các thuốc chống đông máu
Thuốc chống đông heparin
Cơ chế tác dụng: Heparin gắn với AT III làm tăng tác dụng ức chế đông
máu của AT III lên rất nhiều lần [2]. Một số dạng thường được sử dụng trong
lâm sàng của heparin gồm heparin chuẩn và heparin trọng lượng phân tử thấp.
Heparin thường được chỉ định trong các tình trạng bệnh lý tăng đông
máu gây tắc tĩnh mạch vì trong những trường hợp này, sự tăng cường hoạt hóa
các yếu tố đông máu đóng vai trò chính trong tăng đông, ngoài ra heparin cũng
được chỉ định trong những tình trạng tắc mạch cấp tính khác như nhồi máu cơ
tim, tắc mạch phổi [2].
Thường thì việc điều trị heparin cho hiệu quả tốt nhất và an toàn nhất khi
mà liều heparin làm cho APTT kéo dài gấp khoảng 1,5 đến 2 lần so với trước
khi điều trị [2].
Thuốc chống đông dạng coumarin (chống đông đường uống, kháng
vitamin K)
Cơ chế tác dụng: Vitamin K có tác dụng carboxy hóa các yếu tố đông
máu II, VII, IX, X, protein S, protein C và nhờ vậy, các yếu tố này mới gắn
được Ca++ và có hoạt tính đông máu. Dẫn xuất coumarin ức chế sự khử của
vitamin K oxy hóa, làm giảm chức năng của vitamin K; do đó làm các yếu tố
đông máu phụ thuộc vitamin K không có hoạt tính đông máu [2].
8
- Hình 1.3. Tác dụng của dẫn xuất coumarin [2].
Dẫn xuất coumarin thường được chỉ định điều trị thay thế heparin khi hết
giai đoạn cấp tính và bắt đầu điều trị trong khi bệnh nhân còn điều trị heparin
do dẫn xuất coumarin tác dụng chậm. Thời gian này được gọi là “thời gian điều
trị gối đầu”, kéo dài trong khoảng 3 ngày. PT là xét nghiệm thường được sử
dụng để theo dõi, đánh giá hiệu quả điều trị dẫn xuất coumarin vì xét nghiệm
này nhạy với những thay đổi của các yếu tố II, VII, X (là những yếu tố phụ
thuộc vitamin K và bị ức chế bởi các dẫn xuất coumarin). Các thử nghiệm lâm
sàng cho thấy khi kết quả của PT tính bằng chỉ số INR (International
Nomlalized Ratio) nằm trong khoảng 2,0 đến 3,0 cho hiệu quả điều trị tốt nhất
[2].
1.3. Hạn chế của một số thuốc chống ngưng tập tiểu cầu và thuốc chống
đông máu
Việc sử dụng thuốc chống ngưng tập tiểu cầu và thuốc chống đông máu
trong phòng ngừa và điều trị bệnh huyết khối đã được chú ý đến bởi hiệu quả
mà chúng mang lại. Tuy nhiên, các phương pháp này vẫn còn nhiều mặt hạn
chế.
9
- 1.3.1. Hạn chế của thuốc chống ngưng tập tiểu cầu
Thuốc đối kháng glycoprotein IIb/IIIa IV có vai trò ở bệnh nhân đang
điều trị PCI, nhưng nhu cầu về các thuốc này đã giảm do sự phát triển của các
loại thuốc chống ngưng tập tiểu cầu đường uống mạnh hơn [53]. Thuốc chống
ngưng tập tiểu cầu đường uống hiện có bao gồm aspirin, clopidogrel, prasugrel
và dipyridamol. Hiệu quả của aspirin và clopidogrel đã được thiết lập rõ ràng
trên cyclooxygenase -1 (một enzym quan trọng trong tổng hợp thromboxan 𝐴2)
và 𝑃2𝑌12 (thụ thể adenosine diphosphat (ADP) chính trên tiểu cầu), là mục tiêu
quan trọng của thuốc chống ngưng tập tiểu cầu [53].
Đối với aspirin, mặc dù lợi ích của aspirin trong việc phòng ngừa thứ
phát các biến cố tim mạch do huyết khối xơ vữa rõ ràng lớn hơn nguy cơ chảy
máu, nhưng aspirin chỉ hữu ích trong việc phòng ngừa ban đầu, kể cả phòng
ngừa ban đầu ở bệnh nhân đái tháo đường týp II. Ngoài ra, aspirin có thể gây
kích ứng dạ dày và trong một số trường hợp có thể gây chảy máu, tiêu chảy,
giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu bất sản và ban xuất huyết giảm tiểu cầu
huyết khối [36]. Những vấn đề trên nêu bật những hạn chế của aspirin.
Riêng clopidogrel đã được chứng minh là chỉ hiệu quả hơn aspirin một
chút. Phối hợp aspirin với clopidogrel ưu việt hơn việc dùng aspirin đơn độc ở
những bệnh nhân có nguy cơ cao về các biến cố tim mạch. Tuy nhiên, việc điều
trị phối hợp có liên quan đến nguy cơ chảy máu đáng kể và đã mang lại kết quả
đáng thất vọng ở những bệnh nhân có bệnh tim mạch ổn định. Cách phối hợp
aspirin với dipyridamol cũng vượt trội hơn sử dụng aspirin đơn thuần trong dự
phòng thứ phát ở bệnh nhân mắc bệnh mạch máu não, và hiệu quả của phối hợp
này tương tự như clopidogrel [53].
Những hạn chế của các loại thuốc chống ngưng tập tiểu cầu hiện nay là
do khả năng chỉ làm giảm duy nhất một con đường kích hoạt tiểu cầu. Trong
khi đó, tiểu cầu có thể được kích hoạt thông qua nhiều con đường, nên tác dụng
ức chế của các loại thuốc này vẫn có khả năng thất bại rất cao khi có một tác
nhân kích thích mạnh kích hoạt tiểu cầu. Do đó, không có gì đáng ngạc nhiên
khi xảy ra các biến cố tim. [53]
10
- 1.3.2. Hạn chế của thuốc chống đông máu
Sự ra đời của heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) và
fondaparinux (thuốc chống đông tổng hợp dựa trên trình tự pentasaccharide của
heparin, có tác dụng ức chế chọn lọc yếu tố Xa) đã đơn giản hóa việc xử trí ban
đầu bệnh huyết khối động mạch hoặc tĩnh mạch vì các tác nhân của chúng có
thể được tiêm dưới da mà không cần theo dõi đông máu [20]. Hơn nữa, nguy
cơ giảm tiểu cầu do heparin gây ra với LMWH thấp hơn so với heparin và
không tồn tại với fondaparinux. Tuy nhiên, nhu cầu tiêm dưới da hàng ngày
hạn chế việc sử dụng lâu dài LMWH hoặc fondaparinux. Các nhược điểm khác
bao gồm khả năng tích tụ của chúng ở bệnh nhân suy thận, thiếu thuốc giải độc
và nguy cơ huyết khối ống thông khi các thuốc này được sử dụng làm thuốc
chống đông máu ở bệnh nhân trải qua PCI; đặc biệt đối với fondaparinux do
thời gian bán hủy dài của nó [20].
Ngoài ra, các thuốc chống đông máu hiện nay có một số hạn chế khác
như tác dụng chậm, yêu cầu thay đổi liều lượng, đa hình di truyền phổ biến ảnh
hưởng đến sự chuyển hóa của chúng, sự khác biệt trong chế độ ăn uống vitamin
K và nhiều tương tác thuốc - thuốc làm tăng hoặc giảm tác dụng chống đông
máu của chúng (ví dụ: Warfarin) [20]. Hơn nữa, một số chất chống đông máu
như heparin không phân đoạn có thể làm tăng nguy cơ biến chứng huyết khối
và chảy máu [30].
Do những hạn chế của một số thuốc chống đông máu và thuốc chống
ngưng tập tiểu cầu hiện nay, trong những năm gần đây, các nhà khoa học trên
thế giới nói chung và Việt Nam nói riêng đã tập trung vào việc tìm kiếm và
phát triển các hợp chất mới có nguồn gốc từ dược liệu, với hiệu quả cao và ít
tác dụng phụ trong điều trị CVDs. Một số nghiên cứu đã được tiến hành để xem
xét khả năng chống ngưng tập tiểu cầu, chống đông máu cũng như các đặc tính
chống oxy hóa của cây thuốc và thu được một số kết quả khả quan [39,51].
1.4. Tổng quan về chi Canna và cây Ngải hoa
1.4.1. Giới thiệu chung về chi Canna
11
- Đặc điểm thực vật và phân bố
Canna (hay canna lily, mặc dù không phải là hoa huệ thực sự) là chi duy
nhất trong họ Cannaceae với mười chín loài thực vật có hoa. Đã có 2 lần sửa
đổi về chi Canna bởi các nhà thực vật học trong những năm gần đây, thứ nhất
là của Maas (ở Hà Lan), và thứ hai là của Tanaka (ở Nhật Bản) [47].
Phân loại thực vật
Giới: Plantae
Phân giới: Tracheobiont
Liên ngành: Spermatophyta
Ngành: Magnoliophyta
Lớp: Liliopsida
Phân lớp: Zingiberidae
Bộ: Zingiberales
Hình 1.4. Hình ảnh cây Canna indica
Họ: Cannaceae
(a) và quả (b), hạt giống (c), thân rễ (d)
Chi: Canna
của cây Canna indica.
Canna là cây thân rễ, không có lông, là loại thảo mộc lớn. Thân cây thô,
cao từ 90 cm đến 3 mét. Cây mọc từ một gốc ghép lớn dưới đất. Lá hình mác
hoặc hình trứng dài 10 – 30 cm, rộng 10 – 20 cm với phiến lá lớn dài đến
60 cm. Lá màu xanh đậm với mép và gân lá màu nâu tía. Các lá hình thuôn dài
có cuống lá kéo dài xuống dưới tạo thành một bẹ bao quanh thân. Hoa có màu
đỏ, cam, vàng, tím, hoặc trắng, và thường mọc thẳng. Lá đài mọc thẳng, hình
từ tam giác hẹp đến hình trứng hẹp, từ nhọn đến tù. Cánh hoa chủ yếu hình tam
giác, hình trứng hẹp hoặc hình bầu dục. Quả thường có màu xanh lục; khi chín
có màu nâu, hình elíp đến hình trứng; vỏ có các nốt sần mềm, gai dài 1 – 2 mm.
Hạt có màu đen đến nâu sẫm, hình cầu đến hình elíp và rất cứng [27].
Canna phân bố khắp vùng Trung và Nam Mỹ, từ Virginia ở Hoa Kỳ đến
miền bắc Argentina [27].
12
nguon tai.lieu . vn