- Trang Chủ
- Y khoa - Dược
- Khóa luận tốt nghiệp đại học ngành Dược học: Phân tích ca lâm sàng tăng thân nhiệt ác tính trong phẫu thuật tim khi sử dụng thuốc gây mê dạng hít sevoflurane
Xem mẫu
- ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC
VŨ THỊ THU HẰNG
PHÂN TÍCH CA LÂM SÀNG
TĂNG THÂN NHIỆT ÁC TÍNH TRONG
PHẪU THUẬT TIM KHI SỬ DỤNG THUỐC
GÂY MÊ DẠNG HÍT SEVOFLURANE
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC
Hà Nội – 2020
- ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC
Người thực hiện: Vũ Thị Thu Hằng
PHÂN TÍCH CA LÂM SÀNG
TĂNG THÂN NHIỆT ÁC TÍNH TRONG
PHẪU THUẬT TIM KHI SỬ DỤNG THUỐC
GÂY MÊ DẠNG HÍT SEVOFLURANE
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC
Khóa: QH.Y.2015
Người hướng dẫn:
1. TS. Vũ Thị Thơm
2. ThS.BS. Nguyễn Thị Thúy Mậu
Hà Nội – 2020
- LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập và thực hiện khóa luận, tôi đã học hỏi được rất nhiều
kiến thức bổ ích và nhận được sự quan tâm, giúp đỡ của các thầy cô, nhà trường,
bệnh viện, gia đình và bạn bè.
Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn đến toàn thể Ban chủ nhiệm Khoa Y
dược – Đại học Quốc gia Hà Nội và Bộ môn Y dược học cơ sở đã tạo điều kiện
cho tôi được thực hiện khóa luận tốt nghiệp. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy
giáo, cô giáo trong khoa đã giảng dạy, giúp đỡ tôi hoàn thành chương trình học
tập trong 5 năm qua.
Tôi xin bày tỏ lòng thành kính và biết ơn sâu sắc đến TS. Vũ Thị Thơm và
ThS.BS. Nguyễn Thị Thúy Mậu – những người thầy, người hướng dẫn khoa học
đã tận tình chỉ bảo, truyền đạt kiến thức cùng những kinh nghiệm quý báu, tạo
điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành khóa luận.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo Bộ môn Y dược học cơ sở đã
quan tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài khóa luận. Tôi cũng xin gửi
lời cảm ơn đến các bác sĩ và nhân viên Trung tâm Tim mạch, Bệnh viện E đã giúp
đỡ, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi thực hiện đề tài một cách thuận lợi.
Tôi xin gửi lời cảm ơn và tình yêu thương sâu sắc tới gia đình, người thân
và bạn bè, những người đã luôn quan tâm, cổ vũ, động viên và giúp đỡ tôi trong
những năm tháng học tập và nghiên cứu dưới mái trường đại học.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời tri ân đến bệnh nhân đã tham gia vào nghiên cứu.
Sự đóng góp của bệnh nhân đã giúp tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Hà Nội, ngày 10 tháng 06 năm 2020
Sinh viên
Vũ Thị Thu Hằng
- DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu Giải nghĩa
AMPA Thụ thể -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic
acid
APTT Thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa (Activated partial
thromboplastin time)
ATP Adenosine triphosphate
Ca2+ Ion canxi
CAv1.1 Tiểu đơn vị alpha – 1S
CCD Bệnh cơ lõi trung tâm (Central core disease)
cDNA DNA bổ sung (Complementary DNA)
CK Creatine kinase
CK – MB Xét nghiệm Creatine kinase - MB
Cl- Ion clorua
CNS Hệ thần kinh trung ương (Central nervous system)
CYP2E1 Cytochrome P – 450 2E1
ddNTP Dideoxy nucleoside triphosphate
DHPR Thụ thể dihydropyridine
DNA Acid deoxyribonucleic
dNTP Deoxy nucleoside triphosphate
- ĐPQH Đồng phân quang học
EC Cặp kích thích – co cơ (excitation – contraction)
EMHG Hội tăng thân nhiệt ác tính châu Âu (European malignant
hyperthermia group)
emPCR PCR nhũ tương
ETCO2 Áp lực (nồng độ) CO2 cuối kỳ thở ra
FRC Dung tích cặn chức năng (Functional residual capacity)
F- Ion florua
GABAA Thụ thể g – aminobutyric acid loại A
Glu Glucose
Hb Hemoglobin
Hct Hematocrit
HGMD Hệ dữ liệu đột biến gen người (Database of human gene
mutation data)
INDEL Đột biến thêm bớt (Insertion – deletion)
INR Xét nghiệm đánh giá mức độ hình thành cục máu đông
(International normalized ratio)
K+ Ion Kali
Lac Lactose
MAC Nồng độ thuốc tối thiểu trong phế nang (Minimum alveolar
concentration)
- Mg2+ Ion magie
MmCD Bệnh multi – minicore
Na+ Ion natri
NAMHG Hội tăng thân nhiệt ác tính Bắc Mỹ (North American malignant
hyperthermia group)
NGS Giải trình tự gen thế hệ tiếp theo (Next Generation Sequencing)
NMDA Thụ thể N – methyl – D – aspartate
N2O Nitơ oxit
NYHA Hội Tim mạch Hoa Kỳ (New York Heart Association Functional
Classification)
PaCO2 Áp lực riêng phần của khí CO2 trong máu động mạch
(pCO2)
PCR Phản ứng chuỗi polymerase (Polymerase chain reaction)
PharmGKB The pharmacogenomics knowledge base
pO2 Áp lực riêng phần của khí O2 trong máu động mạch
PT Thời gian prothrombin (Prothrombin time)
Qphred Điểm chất lượng Phred (Phred quality score)
RNA Acid ribonucleic
RyR1 Thụ thể ryanodine
SBS Giải trình tự bằng phương pháp tổng hợp (Sequencing by
synthesis)
- SMRT Giải trình tự gen tức thời đơn phân tử (Single Molecule Real
Time)
SNP Đa hình đơn nucleotide (Single – nucleotide polymorphism)
SO2 Khí lưu huỳnh dioxit
SR Hệ võng nội bào (Sarcoplasmic reticulum)
TKTW Thần kinh trung ương
TTNAT Tăng thân nhiệt ác tính
- DANH MỤC CÁC BẢNG
STT Tên Bảng Trang
Bảng 1.1 Cấu trúc hóa học, tính chất hóa lý của một số thuốc gây 4
mê đường hô hấp.
Bảng 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ thuốc gây mê đường 6
hô hấp trong phế nang và khả năng hấp thu thuốc từ phế
nang vào máu.
Bảng 1.3 Ảnh hưởng của thuốc gây mê đường hô hấp trên một số 10
cơ quan và hệ cơ quan.
Bảng 1.4 Một số đặc điểm dược lý đặc trưng của thuốc gây mê 11
đường hô hấp.
Bảng 1.5 Độc tính cấp tính và mạn tính của thuốc gây mê đường 12
hô hấp.
Bảng 1.6 Các tiêu chí được dùng trong thang điểm lâm sàng cho 18
bệnh TTNAT.
Bảng 1.7 Xét nghiệm di truyền phân tử dùng trong chẩn đoán 20
TTNAT.
Bảng 1.8 Điều trị nguyên nhân và điều trị triệu chứng trong đợt 21
TTNAT cấp.
Bảng 1.9 Cấu trúc hóa học và đặc tính dược động học của 22
dantrolene.
Bảng 1.10 Một số kỹ thuật giải trình tự bằng phương pháp tổng hợp 27
(SBS).
Bảng 2.1 Mối liên hệ giữa điểm chất lượng Phred với khả năng 32
mắc lỗi đọc bazơ và tính chính xác của các lần đọc.
- Bảng 3.1 Giá trị một số chỉ số cận lâm sàng bất thường của bệnh 33
nhân trong ngày nhập viện.
Bảng 3.2 Kết quả xét nghiệm khí máu động mạch và điện giải của 35
bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu xảy ra phản ứng TTNAT.
Bảng 3.3 Các biến thể RYR1 xuất hiện hơn 1 lần trong 770 gia đình 44
nghiên cứu ở Anh.
Bảng 3.4 Các miền cấu trúc của thụ thể Ryanodine được phân tích 46
theo phương pháp đông lạnh mẫu thử dùng trong kính
hiển vi điện tử (Cryo – EM).
Bảng 3.5 Các biến thể của CACNA1S có ý nghĩa lâm sàng đối với 48
bệnh TTNAT.
Bảng 3.6 Các biến thể của STAC3 có ý nghĩa lâm sàng đối với bệnh 50
TTNAT.
- DANH MỤC CÁC HÌNH
STT Tên Hình Trang
Hình 1.1 Quá trình phóng thích và bắt lại Ca2+ giữa võng nội bào 16
và tương bào cơ vân.
Hình 1.2 Biểu hiện lâm sàng đặc trưng của bệnh TTNAT. 17
Hình 1.3 Quy trình giải trình tự Sanger. 26
Hình 3.1 Phẫu thuật thay van tim của bệnh nhân. 34
Hình 3.2 A: Điểm đột biến (c7048G >A, p.Ala2350Thr) trong gen 38
RYR1 của bệnh nhân được xác định bằng trình tự Sanger.
B: So sánh cấu trúc bậc 1 của phân tử protein RyR1 giữa
các loài: con người (XM011527205), bò
(NM001206777), lợn (NM001001534), thỏ
(NM001101718) và chuột (AY268935).
Hình 3.3 Cấu trúc thụ thể Ryanodine. 47
Hình 3.4 Biểu diễn tuyến tính chuỗi acid amin của protein 47
ryanodine với các đột biến đã biết liên quan đến một số
bệnh về cơ xương.
- MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ................................................................................ 3
1.1. Thuốc gây mê đường hô hấp dùng trong phẫu thuật .......................... 3
1.1.1. Lịch sử ra đời của thuốc gây mê đường hô hấp .................................. 3
1.1.2. Định nghĩa, phân loại và vai trò của thuốc gây mê đường hô hấp...... 3
1.1.3. Đặc điểm các thuốc gây mê đường hô hấp ......................................... 4
1.2. Phản ứng tăng thân nhiệt ác tính ......................................................... 13
1.2.1. Định nghĩa ......................................................................................... 13
1.2.2. Đặc điểm dịch tễ học phản ứng tăng thân nhiệt ác tính .................... 14
1.2.3. Sinh lý bệnh tăng thân nhiệt ác tính .................................................. 15
1.2.4. Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và điều trị tăng thân nhiệt ác tính.... 17
1.3. Phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) .............................. 23
1.3.1. Lịch sử phát triển............................................................................... 23
1.3.2. Khái niệm và ứng dụng của công nghệ giải trình tự tiếp theo .......... 24
1.3.3. NGS qua các thế hệ ........................................................................... 25
1.3.4. Hạn chế của NGS .............................................................................. 30
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.............. 31
2.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................ 31
2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 31
2.2.1. Phương pháp thu thập dữ liệu lâm sàng, cận lâm sàng ..................... 31
2.2.2. Phương pháp tách chiết DNA ........................................................... 31
2.2.3. Phương pháp giải trình tự gen ........................................................... 31
2.2.4. Đạo đức nghiên cứu .......................................................................... 32
- CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ....................................................... 33
3.1. Kết quả lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân................................. 33
3.2. Kết quả phân tích gen của bệnh nhân ................................................. 37
3.3. Bàn luận .................................................................................................. 39
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................................... 54
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................. 56
- ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc gây mê đường hô hấp là một loại thuốc cơ bản được sử dụng trong
gây mê cân bằng hiện đại, gây mê phẫu thuật và giảm đau [32, 42]. Các thuốc gây
mê đường hô hấp halogen được kể đến như halothane, enflurane, isoflurane,
sevoflurane và desflurane. Hầu hết các thuốc này đều có tác dụng mạnh với chỉ số
điều trị dao động từ 2 đến 4, chính vì vậy, việc sử dụng thuốc đòi hỏi kiến thức về
tính chất hóa lý, dược động học và tác dụng của thuốc trên các cơ quan và hệ cơ
quan khác nhau nhằm ngăn ngừa tác dụng phụ. Các tác dụng phụ có thể xảy ra
trên hệ thần kinh trung ương, hệ hô hấp, tim mạch, tác động trên cơ, gây ra nhiều
hội chứng bệnh lý khác nhau, trong đó có Tăng thân nhiệt ác tính – một tác dụng
phụ rất hiếm gặp trên gây mê toàn thân [32].
Tăng thân nhiệt ác tính (TTNAT) là một rối loạn gen liên quan đến thuốc
(pharmacogenetic) của hệ cơ xương liên quan đến tăng chuyển hóa mất kiểm soát,
xảy ra trong quá trình phẫu thuật hoặc sau phẫu thuật ở những bệnh nhân nhạy
cảm với thuốc gây mê đường hô hấp và/hoặc thuốc giãn cơ [25, 26]. Được mô tả
lần đầu tiên vào năm 1960, TTNAT đã trở thành một trong những nguyên nhân
gây tử vong do gây mê kể từ những năm đầu thế kỷ 20 cho đến nay. Phản ứng
TTNAT hiếm xảy ra với tỉ lệ dao động từ 1:15000 – 1:75000 ở bất kì dân tộc nào
trên thế giới, tuy nhiên, tỉ lệ mắc các bất thường về mặt di truyền là một trong 400
cá thể [23, 25]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng phản ứng này liên quan đến các biến
thể gây bệnh trong gen RYR1, CACNA1S hoặc STAC3, được xác định bằng các xét
nghiệm di truyền phân tử với công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới. Từ đó cho
phép sàng lọc nhanh chóng và hiệu quả các nhóm bệnh nhân cho các biến thể liên
quan đến TTNAT đồng thời làm cơ sở cho chẩn đoán [6, 23]. Tại Việt Nam, ca
lâm sàng trong nghiên cứu của chúng tôi là trường hợp TTNAT đầu tiên và duy
nhất xảy ra trong vòng mười năm qua.
Thuốc gây mê đường hô hấp halogen và suxamethonium làm giãn cơ gây
ra phản ứng TTNAT, làm tăng tốc độ chuyển hóa cơ và hoạt động co bóp tạo ra
nhiệt, từ đó dẫn đến thiếu oxy máu, nhiễm toan chuyển hóa, tiêu cơ vân và tăng
1
- nhiệt độ cơ thể nhanh chóng. Các tiến triển xấu của TTNAT có thể kể đến như suy
thận cấp, loạn nhịp tim, đông máu nội mạch lan tỏa, nếu không được kiểm soát và
điều trị kịp thời có thể gây tử vong ở bệnh nhân [67]. Chính bởi mức độ nguy hiểm
của phản ứng này, việc chẩn đoán và điều trị TTNAT là rất cần thiết trong gây mê
phẫu thuật ở những bệnh nhân có biểu hiện TTNAT, đặc biệt nếu có báo cáo về
tiền sử TTNAT của gia đình. Hiện nay, thuốc dantrolene là thuốc đặc trị duy nhất
được đưa vào phác đồ điều trị phản ứng TTNAT bên cạnh các biện pháp hỗ trợ
điều trị khác. Tuy nhiên, không phải tất cả các bệnh nhân xuất hiện phản ứng
TTNAT đều được điều trị kịp thời bằng thuốc dantrolene. Điều này có thể xảy ra
ở các vùng nông thôn, vùng đang phát triển thiếu điều kiện chăm sóc y tế hoặc ở
các quốc gia không có sẵn thuốc dantrolene. Chính vì vậy, các kinh nghiệm điều
trị phản ứng TTNAT không sử dụng dantrolene là rất cần thiết. Bên cạnh đó, việc
tiến hành các xét nghiệm di truyền phân tử như phương pháp giải trình tự gen thế
hệ mới đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán TTNAT nhằm phát hiện các
biến thể di truyền có liên quan đến phản ứng này.
Với mục đích đưa công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới ứng dụng trong
phân tích gen ở bệnh nhân xuất hiện phản ứng TTNAT, chúng tôi thực hiện đề tài:
“Phân tích ca lâm sàng tăng thân nhiệt ác tính trong phẫu thuật tim khi sử dụng
thuốc gây mê dạng hít sevoflurane” với hai mục tiêu như sau:
1. Tổng quan được nguyên nhân, cơ chế của bệnh lý tăng thân nhiệt ác tính
trong phẫu thuật thay van hai lá sử dụng thuốc gây mê đường hô hấp.
2. Ứng dụng được giải trình tự gen thế hệ mới và đánh giá được kết quả ở
bệnh nhân tăng thân nhiệt ác tính.
2
- CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Thuốc gây mê đường hô hấp dùng trong phẫu thuật
1.1.1. Lịch sử ra đời của thuốc gây mê đường hô hấp
Câu chuyện về thuốc gây mê đường hô hấp bắt đầu khi ether được tổng hợp
lần đầu tiên vào năm 1540, sau đó là nitơ oxit (N2O – khí cười) được ghi nhận có
khả năng gây mê [37, 40]. Mặc dù vậy, cả N2O và ether đều không được sử dụng
trong gây mê phẫu thuật cho đến giữa thế kỷ 19, nhờ William Morton chứng minh
tính chất gây mê của diethyl ether vào năm 1846 [32, 37]. Lần lượt các thuốc gây
mê bao gồm ether, N2O, chloroform, ethylene, cyclopropane, trichloroethylene và
divinyl ether được đưa vào thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, một số thuốc này đã
bị ngừng sử dụng do có mùi khó chịu, dễ cháy nổ, biên độ an toàn hẹp và gây ra
nhiều tác dụng phụ [3, 40]. Vào những năm 1950, fluroxene – tác nhân flo hóa
đầu tiên được đưa vào thử nghiệm lâm sàng. Fluroxene có khả năng gây mê tốt
trên động vật thí nghiệm nhưng đã bị thu hồi vào năm 1974 do nguy cơ gây cháy
nổ của thuốc. Theo sau đó, các thuốc gây mê gồm halothane, methoxyflurane,
enflurane, isoflurane, sevoflurane và desflurane lần lượt được tổng hợp, mở ra
cuộc cách mạng của các thuốc gây mê halogen hóa [32, 37].
Hiện nay, vai trò của nitơ oxit trong gây mê cân bằng hiện đại vẫn gây tranh
cãi [32]. Các thuốc gây mê halogen được sử dụng phổ biến hiện nay là isoflurane,
sevoflurane, desflurane. Ngoài ra, xenon – một loại khí gây mê lý tưởng đã được
nghiên cứu thử nghiệm vào năm 1951. Tuy nhiên, do chi phí sản xuất lớn nên việc
sử dụng thuốc còn hạn chế [3, 43].
1.1.2. Định nghĩa, phân loại và vai trò của thuốc gây mê đường hô hấp
Thuốc gây mê đường hô hấp là một loại thuốc cơ bản được sử dụng trong
gây mê cân bằng hiện đại, gây mê phẫu thuật và giảm đau [32, 42]. Thuốc gây mê
đường hô hấp có hai loại: thể khí (N2O, xenon) và thể lỏng hóa hơi (halothane,
enflurane, isoflurane, sevoflurane, desflurane). Lợi ích rõ ràng của thuốc gây mê
là làm cho bệnh nhân mất cảm giác hoặc nhận thức về cơn đau, giãn cơ mà vẫn
3
- duy trì được các chức năng sống (tuần hoàn, hô hấp, chuyển hóa, bài tiết…). Trước
và trong quá trình phẫu thuật, bác sĩ gây mê sẽ kiểm soát liên tục chức năng hô
hấp và đường thở của bệnh nhân. Điều này cho phép bác sĩ thực hiện phẫu thuật
mà không gây đau đớn hoặc chấn thương tinh thần ở bệnh nhân. Nhiều ca phẫu
thuật không thể thực hiện được nếu bệnh nhân không được gây mê như phẫu thuật
tim, ghép tạng và thay khớp [68].
1.1.3. Đặc điểm các thuốc gây mê đường hô hấp
1.1.3.1. Cấu trúc hóa học, đặc tính vật lý
Mỗi thuốc gây mê đường hô hấp đều có đặc tính hóa học như cấu trúc hóa
học, trọng lượng phân tử và một số tính chất vật lý đặc trưng riêng cho từng loại
như điểm sôi, tỷ trọng chất lỏng, áp suất hơi. Bảng 1.1 tổng hợp đặc tính hóa học
và vật lý của một số thuốc gây mê đường hô hấp như halothane, enflurane,
isoflurane, desflurane, sevoflurane và nitơ oxit.
Bảng 1.1. Cấu trúc hóa học, tính chất hóa lý của một số thuốc gây mê đường
hô hấp [1, 32].
Tên thuốc Cấu trúc hóa Trọng Điểm sôi Tỷ trọng Áp suất hơi
học lượng °C ( ở 760 chất (mmHg)
phân mmHg) lỏng (g/ ở 24/ ở
tử mL) 25°C 20°C
(25°C/
4°C)
Halothane 197,5 49 – 51 1,86 288 243
Enflurane 184,5 56,5 1,52 218 175
4
- Isoflurane 184,5 48,5 1,50 295 238
Desflurane 168,04 22,8 1,50 798 669
Sevoflurane 200,05 58,6 1,53 197 157
Nitơ oxit N2O 44,02 -88,5 44,8 39,8
Thuốc gây mê dễ bay hơi (halothane, enflurane, isoflurane, desflurane,
sevoflurane) có áp suất hơi thấp, điểm sôi cao, dễ hóa lỏng ở nhiệt độ phòng
(20°C). Thuốc gây mê dạng khí (N2O, xenon) có áp suất hơi cao, nhiệt độ sôi thấp
và tồn tại ở dạng khí khi ở nhiệt độ phòng [68]. Áp suất riêng phần của isoflurane
và sevoflurane ở nhiệt độ môi trường đủ để đạt được nồng độ thích hợp cho sử
dụng lâm sàng với bình xịt thông thường. Áp suất riêng phần của desflurane cao
(Bảng 1.1), đòi hỏi sử dụng máy hóa hơi riêng mà trong máy hóa hơi này,
desflurane được làm nóng để đạt được áp suất hơi 1400 mmHg và áp suất hơi được
điều chỉnh bởi hai điện trở biến thiên. N2O tồn tại ở thể khí ở áp suất và nhiệt độ
môi trường, có thể phân phối qua đồng hồ lưu lượng [32].
Bên cạnh áp suất hơi và nhiệt độ sôi, độ hòa tan là một yếu tố quan trọng
ảnh hưởng đến dược động học của thuốc gây mê đường hô hấp. Desflurane có cấu
trúc hóa học khác với isoflurane là trên gốc carbon - ethyl gắn với flo thay cho
clo. Tương tự sevoflurane cũng được halogen hóa chỉ với flo. Chính sự thay thế
này làm độ hòa tan trong máu của desflurane và sevoflurane thấp hơn isoflurane,
gần bằng độ hòa tan của N2O [10].
Như vậy, các đặc tính hóa lý của một thuốc gây mê dạng hít quyết định hiệu
quả lâm sàng và cách thức sử dụng của chúng, cụ thể là việc đạt được nồng độ
5
- điều trị tại mô trong CNS. Nồng độ tại vị trí ảnh hưởng có liên quan đến áp suất
riêng phần của các tác nhân gây mê trong CNS, được biểu thị ở trạng thái cân bằng
bởi nồng độ tại phế nang. Ngoài ra còn liên quan đến khả năng hấp thu thuốc từ
phổi với độ hòa tan là đặc tính cơ bản và quan trọng trong động học của các thuốc
gây mê đường hô hấp [32, 66].
1.1.3.2. Đặc điểm dược động học
Yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu và giải phóng thuốc gây mê đường hô
hấp
Các thuốc gây mê đường hô hấp được đưa vào cơ thể qua trao đổi khí trong
phế nang của phổi. Sự hấp thu thuốc từ phế nang vào máu và phân phối vào các
vị trí cảm ứng trong CNS là những yếu tố quan trọng quyết định dược động học
của các thuốc này. Về bản chất, sự hấp thu và giải phóng thuốc gây mê dạng hít
phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong phế nang và khả năng hấp thu của thuốc từ phế
nang vào máu bởi tuần hoàn phổi. Hai yếu tố này được trình bày trong Bảng 1.2
[42, 43].
Bảng 1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ thuốc gây mê đường hô hấp
trong phế nang và khả năng hấp thu thuốc từ phế nang vào máu [43].
Nồng độ thuốc trong Khả năng hấp thu thuốc từ phế nang vào máu
phế nang
(1) Nồng độ hít vào của (1) Độ hòa tan (hệ số phân bố máu/ khí): Hệ số phân bố máu/
thuốc: Nồng độ khí () phản ánh độ hòa tan của thuốc mê dễ bay hơi
thuốc gây mê trong trong máu. là tỉ lệ nồng độ thuốc trong máu và khí khi
phế nang (FA) thay áp suất riêng phần của chúng ở trạng thái cân bằng.
đổi phụ thuộc vào càng lớn, độ hòa tan của thuốc trong máu càng cao, dẫn
nồng độ thuốc hít đến sự tăng hấp thu thuốc từ phế nang vào máu bởi tuần
vào (FI). FI càng lớn, hoàn phổi. Nồng độ thuốc trong máu tăng mà áp suất
FA càng tăng nhanh riêng phần của thuốc trong phế nang tăng chậm hơn, dẫn
đến kéo dài thời gian gây mê và hồi phục sau gây mê.
6
- và khởi mê càng phụ thuộc vào nồng độ của các thành phần trong huyết
nhanh. thanh như: albumin, globulin, triglyceride và cholesterol.
(2) Thông khí phế nang: Các phân tử này liên kết với các phân tử thuốc gây mê,
Tăng thông khí phế làm tăng độ hòa tan của thuốc trong máu.
nang làm tăng áp (2) Lưu lượng máu qua phổi (cung lượng tim): Nếu không
suất riêng phần của có shunt, lưu lượng máu qua phổi bằng cung lượng tim.
thuốc trong phế Cung lượng tim cao dẫn đến khả năng hấp thu thuốc gây
nang, dẫn đến gia mê từ phế nang vào máu lớn hơn và phân phối nhanh hơn
tăng FA, tỉ lệ FA/ FI đến các mô bao gồm cả hệ TKTW.
tăng nhanh (~ 1) và (3) Chênh lệch áp suất riêng phần của thuốc gây mê trong
tốc độ khởi mê phế nang và tĩnh mạch: Sự hấp thu thuốc gây mê ở mô
nhanh. gây ra sự khác biệt của áp suất riêng phần của thuốc trong
(3) Dung tích cặn chức phế nang và tĩnh mạch. Sự chênh lệch này càng lớn, thời
năng (FRC): Một gian khởi mê càng chậm.
phần FRC làm loãng (4) Hiệu ứng thuốc thứ hai: Khi phối hợp N2O và thuốc gây
nồng độ thuốc hít mê đường hô hấp khác, do khả năng hấp thu từ phế nang
vào, áp suất riêng vào máu của N2O cao, làm tăng áp suất riêng phần của
phần của thuốc thuốc sử dụng đồng thời. Tỉ lệ FA/ FI tăng làm tốc độ khởi
giảm, dẫn đến tốc độ mê tăng.
khởi mê chậm.
Phân bố
Sự hấp thu thuốc gây mê ở mô phụ thuộc vào các yếu tố sau: Lưu lượng
máu ở mô, khả năng hòa tan của thuốc ở mô và chênh lệch áp suất riêng phần của
thuốc gây mê trong máu động mạch và mô. Ở mô não, sự chênh lệch áp suất này
cân bằng nhanh do được tưới máu nhiều. Mô mỡ có mức độ tưới máu thấp nên
cần thời gian dài hơn để cân bằng áp suất. Ngoài ra, sự hấp thu cao và giải phóng
chậm các phân tử thuốc gây mê từ mô mỡ dẫn đến tốc độ khởi mê chậm ở những
bệnh nhân có khoang mỡ lớn. Khả năng hòa tan của thuốc gây mê trong mô khác
với trong máu, phụ thuộc vào ái lực với lipid của thuốc. Tất cả các thuốc gây mê
đường hô hấp hòa tan tốt trong mô mỡ và ít hòa tan trong các mô khác [32].
7
- Desflurane hòa tan trong máu và mô kém hơn so với halothane, isoflurane,
sevoflurane (hệ số phân bố mô/máu thấp). Chính vì vậy, nồng độ desflurane trong
máu tăng nhanh trong quá trình gây mê và giảm nhanh trong phế nang khi đào
thải. Ngoài ra, sự cân bằng nồng độ của desflurane ở mô và máu diễn ra nhanh
hơn giúp kiểm soát nồng độ thuốc tại phế nang chính xác hơn trong quá trình duy
trì gây mê [10].
Chuyển hóa
Thuốc gây mê đường hô hấp được loại bỏ chủ yếu bằng thông khí, chỉ
chuyển hóa ở mức độ rất nhỏ. Chính vì vậy, sự trao đổi chất của các thuốc này
không đóng vai trò quan trọng trong việc ngừng tác dụng của thuốc mà liên quan
tới độc tính thuốc gây ra. Chuyển hóa ở gan nhờ hệ thống CYP2E1 góp phần loại
bỏ một số thuốc mê bay hơi, như halothane được thải trừ nhanh hơn so với
enflurane trong quá trình hồi phục. Về mức độ chuyển hóa ở gan, thứ tự sắp xếp
của các thuốc như sau: halothane > enflurane > sevoflurane > isoflurane >
desflurane > N2O (Bảng 1.4) [43].
Thải trừ
Ngược lại với quá trình hấp thu ban đầu, sau khi ngừng gây mê, áp lực riêng
phần của thuốc gây mê ở phế nang và mô giảm. Thuốc mê sẽ được thải trừ chủ
yếu qua đường hô hấp (thở ra) và cơ thể bước vào giai đoạn hồi phục sau gây mê.
Thời gian hồi phục sau gây mê phụ thuộc vào tốc độ loại bỏ thuốc ra khỏi não.
Tốc độ thải trừ của halothane và isoflurane chậm hơn so với N2O, desflurane và
sevoflurane do halothane hòa tan gấp đôi trong mô não và tan trong máu gấp năm
lần so với N2O và desflurane. Sự tăng tích lũy halothane hoặc isoflurane ở cơ, da
và mỡ trong gây mê kéo dài (đặc biệt ở bệnh nhân béo phì) làm quá trình hồi phục
sau gây mê chậm hơn [43, 68].
1.1.3.3. Đặc điểm dược lực học
Cơ chế tác dụng
8
nguon tai.lieu . vn