Xem mẫu
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
GIÁ TRỊ CỦA FIBROSCAN VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HUYẾT THANH
TRONG TIÊN LƯỢNG XƠ GAN
Đào Nguyên Khải1, Trần Ngọc Ánh2
1
Bệnh viện Đa khoa Tam Nông, Phú Thọ; 2Trường Đại học Y Hà Nội
Nghiên cứu nhằm xác định vai trò của FibroScan (FS), tiểu cầu (TC), tỷ lệ AST/ALT, APRI, FIB4 trong
đánh giá xơ hóa gan. 59 bệnh nhân bệnh gan mạn (50 viêm gan mạn, 9 xơ gan) có sinh thiết gan được đưa
vào nghiên cứu từ 1/2007 đến 1/2008. Đánh giá mức độ xơ hóa theo Metavir: xơ hóa có ý nghĩa - F2,3, xơ
gan - F4. AUROC của từng chỉ số được thiết lập. Nghiên cứu chúng tôi có 32,2% - F0, 27,11% - F1, 20,33%
- F2; 22,03% - F3; 15,25% F4. Có mối liên quan chặt chẽ giữa mức độ xơ hóa với FS (r = 0,608) và TC (r =
- 0,408), APRI (r = 0,55), FIB4 (r = 0,36). AUROC của FS cao hơn các xét nghiệm khác trong đánh giá xơ
hóa > F2 và xơ gan - F4. Ở các bệnh nhân có bệnh gan mạn tính, chẩn đoán xơ hóa > F2 của FS, AST/ALT,
TC, APRI, FIB4 với Se 76,92; 46,5; 51%; Sp 92,11; 74,3; 53,1%; chẩn đoán xơ gan với Se 100; 72,6;
65,3%; Sp 55,6; 43,2; 42,2%. Các thăm dò không xâm nhập có giá trị đánh giá mức độ xơ hóa tuy nhiên
FibroScan là xét nghiệm được ưu tiên khi đánh giá xơ hóa gan.
Từ khóa: test không xâm nhập, xơ hoá gan, AUROC
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Xơ hóa gan là hiện tượng mất đi tế bào
đã ở vào giai đoạn nặng, chức năng sinh lý
gan, phá hủy vi cấu trúc gan thay thế bởi các
của gan bị hư hại hoàn toàn. Do tính chất
phức tạp của bệnh, việc chẩn đoán sớm gặp
tiểu thùy tân tạo và tăng sinh tổ chức xơ toàn
bộ gan. Hậu quả cuối cùng của xơ hóa gan
nhiều khó khăn và sinh thiết gan được coi như
là phương pháp chẩn đoán sớm. Tuy là tiêu
chính là xơ gan với rất nhiều biến chứng –
bệnh não gan, ung thư gan, tăng áp lực tĩnh
chuẩn vàng, nhưng mảnh sinh thiết gan đạt
chuẩn > 2,5 cm với 11 khoảng cửa quan sát
mạch cửa, hội chứng gan thận và tỷ lệ tử
vong rất cao. Bệnh cảnh lâm sàng cuả xơ gan
được theo Bedossa cũng chỉ đại diện được
tùy thuộc vào giai đoạn tiến triển và mức độ
1/50.000 tổ chức gan trong khi đó sự đảo lộn
cấu trúc gan và xơ hóa lan tỏa gan lại phân bố
diễn biến. Ngay cả khi bệnh nhân có xơ gan
nhưng ở giai đoạn đầu của bệnh thường
không thuần nhất. Theo Regev, sự khác nhau
ở gan về mức độ xơ hóa giữa bên trong và
không có triệu chứng do gan có khả năng
hoạt động bù trừ và tái tạo rất mạnh nên bệnh
bên ngoài là 10 - 20%. Colloredo nhận thấy
chiều dài mẫu sinh thiết càng ngắn thì tỷ lệ xơ
ở giai đoạn tiềm tàng lâu và khó phát hiện.
hóa nhẹ càng tăng vì vậy kích thước mẫu sinh
Còn khi triệu chứng lâm sàng đã rõ thì bệnh
thiết ảnh hưởng rất lớn đến mô bệnh học [5].
Chính vì vậy, đã có hàng loạt các phương
Địa chỉ liên hệ: Trần Ngọc Ánh, bộ môn Nội tổng hợp,
trường Đại học Y Hà Nội
Email: anhtn69@yahoo.com
Ngày nhận: 08/01/2013
Ngày được chấp thuận: 20/6/2013
TCNCYH 83 (3) - 2013
pháp không xâm nhập ra đời nhằm đánh giá
mức độ của sự xơ hóa gan. Các phương
pháp không xâm nhập có thể chia thành 2
nhóm lớn: nhóm các test huyết thanh - phối
hợp các dấu ấn trực tiếp và gián tiếp có trong
45
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
máu để đánh giá xơ hóa và nhóm đánh giá độ
Thang điểm Metavir đánh giá giai đoạn xơ
cứng của gan, FibroScan. Nghiên cứu này
hóa: F0 - không xơ hóa, F1 - xơ hóa khoảng
cửa, không vách ngăn, F2 - xơ hóa khoảng
được thực hiện nhằm mục tiêu: Khảo sát sự
thay đổi của FibroScan, tỷ lệ AST/ALT, tiểu
cầu, APRI, FIB4 ở bệnh nhân bị bệnh gan
mạn tính và giá trị của các chỉ số này trong
đánh giá tình trạng xơ hóa gan.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
1. Đối tượng
1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
Trong thời gian từ năm 2007 - 2008 có 59
bệnh nhân bệnh gan mạn do viêm gan B, C,
rượu (50 ca viêm gan mạn, 9 ca xơ gan) có
chẩn đoán xác định qua mô bệnh học, điều trị
nội trú hoặc ngoại trú tại khoa Tiêu hóa, khoa
cửa, có vài vách ngăn mở rộng tới tiểu thùy,
F3 - xơ hóa khoảng cửa có nhiều vách ngăn
không xơ gan, F4 - xơ gan. Đánh giá độ cứng
của gan - FibroScan được tiến hành tại khoa
khám chữa bệnh theo yêu cầu bệnh viện Bạch
Mai. Các chỉ số sử dụng trong nghiên cứu: Số
lượng tiểu cầu, tỷ lệ AST/ALT (UI/l) APRI = AST
x 100/AST (người bình thường)/TC(109/L), FIB4
= tuổi x [AST/TC(109/l) x ALT(UI/l )
Các số liệu được tính toán theo phần
mềm Liver Calc Version 1.5 của hội tiêu hóa
Hồng Kông.
3. Xử lý số liệu
Số liệu thu thập được xử lý bằng phần
Khám chữa bệnh theo yêu cầu bệnh viện
Bạch Mai và khoa Nội tổng hợp, bệnh viện Đại
mềm thống kê SPSS 16.0 và phần mềm thống
học Y Hà Nội, được đưa vào nghiên cứu.
kê y học Medcalc 9.6.2.0.
1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân béo phì, có cổ trướng hay
4. Đạo đức nghiên cứu: Các đối tượng tự
nguyện tham gia nghiên cứu và có quyền rút
khỏi nghiên cứu bất kỳ thời điểm nào. Thông
không hợp tác khi làm FS. Xuất huyết tiêu hóa
tin cá nhân được giữ bí mật và sử dụng cho
mới xảy ra, mới dùng rượu hoặc thuốc ảnh
hưởng tới tuỷ xương, số lượng, chức năng
mục đích nghiên cứu.
của tiểu cầu, truyền máu hay sản phẩm của
máu dưới 2 tuần, đái tháo đường, lupus ban
III. KẾT QUẢ
đỏ hệ thống. Mảnh sinh thiết không đủ tiêu
chuẩn chẩn đoán mô bệnh học.
Trong thời gian 2 năm 2007 - 2008, chúng tôi
đã tiến hành nghiên cứu các chỉ số không xâm
nhập trên 59 bệnh nhân bệnh gan mạn tính do
2. Phương pháp: tiến cứu. Tất cả những
bệnh nhân được hỏi bệnh, thăm khám và làm
xét nghiệm theo mẫu bệnh án thống nhất. Xét
viêm gan B, C, rượu (50 viêm gan mạn, 9 xơ
nghiệm huyết học và sinh hóa máu được làm
tại bệnh viện Bạch Mai. Sinh thiết gan qua da
nghịch r = - 0,406. Giá trị trung bình của tiểu
gan) có sinh thiết gan. Chúng tôi nhận thấy: với
mức độ xơ hóa, tiểu cầu có mối tương quan
cầu ở nhóm xơ hóa có ý nghĩa > F2 là 164,4 ±
bằng súng ProMag hoặc sinh thiết gan mù
bằng kim Menghini. Mảnh sinh thiết tối thiểu
121,8G/L, nhóm xơ gan là 144 ± 107,87G/L. Tỷ
phải đủ dài 1,5cm để đảm bảo lấy được ít
xơ hóa, AST/ALT ở bệnh nhân viêm gan mạn xơ
nhất 4 khoảng cửa, tiến hành đọc tại bộ môn
Giải phẫu bệnh, trường Đại học Y Hà Nội.
hóa có ý nghĩa > F2 là 0,94 ± 0,45, ở bệnh nhân
46
lệ AST/ALT không có mối liên quan với mức độ
xơ gan là 0,73 ± 0,39 với AUROC: 0,49; 0,57.
TCNCYH 83 (3) - 2013
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Biểu đồ 1. Giá trị của chỉ số FibroScan với mỗi mức độ xơ hóa
Giai đoạn xơ hóa càng tăng thì độ cứng của gan càng cao với hệ số tương quan r = 0,628.
Giá trị trung bình của FibroScan ở nhóm F0 là 10,53 ± 6,93 kPa; F1 là 12,90 ± 6,87 kPa; F2 là
15,77 ± 6,04 kPa; F3 là 18,67 ± 6,02 kPa; ở bệnh nhân viêm gan mạn xơ hóa có ý nghĩa > F2 là
23,34 ± 6,54 kPa; thấp hơn ở bệnh nhân xơ gan là 34,67 ± 6,02 kPa
Biểu đồ 2. Giá trị của chỉ số APRI với mỗi mức độ xơ hóa
APRI có mối tương quan thuận với mức độ xơ hóa với r = 0,55. Giá trị APRI ở nhóm F0 là 1,02
± 0,57, F1 là 1,49 ± 0,85; F2 là 1,42 ± 0,77; F3 là 2,3 ± 1,13; ở bệnh nhân viêm gan mạn có xơ hóa > F2
là 1,75 ± 0,68; ở bệnh nhân xơ gan là 1,62 ± 0,87.
Biểu đồ 3. Giá trị của chỉ số FIB4 với mỗi mức độ xơ hóa
FIB4 có tương quan thuận với giai đoạn xơ hóa với r = 0,36. Giá trị FIB4 ở nhóm F0: 1,15 ±
0,85; F1 là 2,09 ± 1,21, F2 là 2,56 ± 1,75; F3 là 4,02 ± 3,1; ở bệnh nhân viêm gan mạn xơ hóa có
ý nghĩa > F2 là 2,1 ± 1,24, thấp hơn ở bệnh nhân xơ gan là 4,74 ± 2,77.
TCNCYH 83 (3) - 2013
47
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Bảng 1. Ngưỡng cắt và giá trị của FS, TC, AST/ALT, APRI, FIB4
trong chẩn đoán xơ hóa gan
> F2
Chỉ số
Cut off
AUROC
Se
Sp
PPV
NPV
APRI
> 1,7
0,81
46,5
74,3
55,1
67,4
FIB4
< 2,5
0,72
51,0
53,1
40,6
63,3
FibroScan
14,1
0.868
76.92
92.11
76.9
92.1
TC
< 149
0,71
30,8
78,6
23,2
83,9
APRI
> 0,7
0,8
72,6
43,2
16,6
90,1
FIB4
> 3,3
0,78
65,3
42,2
15,3
87,3
FibroScan
18,5
0,917
100
55,6
20
100
F4
FibroScan có giá trị chẩn đoán xơ gan tốt nhất với ngưỡng cắt là 18,5, AUROC = 0,910 và
chẩn đoán xơ hóa có ý nghĩa > F2 là 14,1 với AUROC = 0,868. Chỉ số TC với ngưỡng cắt 149 có
giá trị trong chẩn đoán xơ gan với AUROC = 0,71. Với ngưỡng cắt APRI là 1,7 cho phép loại trừ
không có xơ hóa có ý nghĩa trong 67,4% (AUROC = 0,81). Trong chẩn đoán xơ gan APRI cũng
đạt AUROC = 0,84 và cho phép loại trừ xơ gan ở 90,1% các trường hợp. FIB4 với AUROC =
0,76, ngưỡng cắt là 2,5, trong chẩn đoán > F2 cho phép loại trừ xơ hóa có ý nghĩa ở 87,3% các
trường hợp, với ngưỡng cắt là 3,3 cho phép chẩn đoán xơ gan với AUROC = 0,78.
IV. BÀN LUẬN
Các giai đoạn xơ gan là vấn đề quan trọng
50 bệnh nhân viêm gan mạn 32,2% F0:
liên quan đến chỉ định điều trị, phương pháp
27,11% F1: 20,33% F2: 22,03% F3 và nhận
thấy: Giai đoạn xơ hóa càng tăng thì độ cứng
điều trị cũng như ảnh hưởng trực tiếp đến tỷ
lệ tử vong do các biến chứng của bệnh gan
của gan càng tăng và hệ số tương quan giữa
độ cứng của gan và giai đoạn xơ hóa là r =
giai đoạn cuối như xơ gan, ung thư gan. Sinh
thiêt gan được khuyến cáo nên thực hiện
0,638. Mueller, Lee, Kim cũng cho kết quả
tương tự với chúng tôi: độ cứng của gan và
trước khi bắt đầu sử dụng phương pháp dùng
thuốc chống virut và tiến hành nhiều lần để
giai đoạn xơ hóa tỷ lệ thuận với r lần lượt là
theo dõi quá trình tiến triển của sự xơ hóa.
0,62; 0,69; 0,7 [2]. Tiểu cầu có mối tương
quan nghịch với r = - 0,406, APRI, FIB4 có
Tuy nhiên đây là phương pháp xâm nhập và
dù có ít biến chứng nhưng vẫn gây tâm lý e
tương quan thuận với mức độ xơ hóa gan với
r lần lượt là 0,55; 0,36. Nghiên cứu của Mum-
ngại cho bệnh nhân, khó có thể áp dụng nhiều
lần. Thay thế sinh thiết gan bằng phương
madi có kết quả ngược lại: APRI, FIB4 và
mức độ xơ hóa có tương quan với r = 0,39,
pháp không xâm nhập đặc biệt hữu ích cho cả
0,31, nhưng tác giả lại không nhận thấy có
khi mới bắt đầu đánh giá bệnh nhân và sau đó
là công cụ theo dõi để đánh giá đáp ứng điều
mối tương quan giữa mức độ xơ hóa và tiểu
cầu [8]. Sirli có nhận xét tương tự chúng tôi,
trị. Nghiên cứu đã tiến hành sinh thiết gan ở
tiểu cầu có tương quan nghịch với mức độ xơ
48
TCNCYH 83 (3) - 2013
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
hóa r = -0,48, APRI và FIB4 có mối tương
Chúng tôi thống nhất với nhận định của Lin,
quan thuận với r = 0,57 và 0,42 [9]. Về
ngưỡng cắt chẩn đoán xơ hóa có ý nghĩa:
Zhu, Mahassadi và Guzbelbulut cho rằng
trong thực hành lâm sang, tiểu cầu, APRI,
Ngưỡng chẩn đoán xơ hóa có ý nghĩa > F2
của FS là 14,1. Kết quả của chúng tôi cao hơn
FIB4 là một xét nghiệm đáng tin cậy cho phép
loại trừ xơ gan [2; 3; 4]. Sirli đưa ra cut - off
rất nhiều so với Ogawa, Foucher, Castera
(9,1; 7,2; 7,1) [2, 3]. Sirli với 150 bệnh nhân
chẩn đoán xơ gan của tiểu cầu là 155, APRI là
1,38, FIB4 là 2,31 với AUROC lần lượt là
viêm gan C mạn đưa ra cut - off chẩn đoán xơ
0,899; 0,909; 0,842 với giá trị dự báo âm tính
hóa > F2 của tiểu cầu là 176, APRI là 0,52,
FIB4 là 2,14 [9]. Bornard nhận xét với FIB4,
> 95%. Điều này giúp ích nhiều trong lâm
sàng, khi tiểu cầu, APRI, FIB4 trên ngưỡng sẽ
APRI đơn độc việc đánh giá xơ hóa có ý
nghĩa ít có giá trị hơn trong chẩn đoán xơ gan
có tác dụng loại trừ xơ gan hơn 95% [9]. Bonnard có nhận định ngược lại: các chỉ số này
[1]. Chúng tôi nhận thấy, FibroScan có giá trị
nhất trong chẩn đoán xơ hóa có ý nghĩa so
còn chưa phải là một xét nghiệm đáng tin cậy
trong loại trừ xơ gan [1]. Nghiên cứu của Ma-
với các test huyết thanh với AUROC lần lượt
hassadi năm 2010 trên 117 ca viêm gan B
là 0,868; 0,81; 0,72.
Với 59 bệnh nhân viêm gan mạn tính có
mạn tính với 18 F4 cho kết quả thấp hơn
chúng tôi với ngưỡng cắt của APRI > 0,63 và
sinh thiết gan, chúng tôi chỉ đạt được 15,25%
ca F4. Ngưỡng cắt chẩn đoán xơ gan của
FIB4 > 1,26 cho phép loại trừ xơ gan với Se
94,4%, Sp 88,9%. Tác giả còn nhận thấy với
FibroScan là 18,6; tiểu cầu là 149, APRI 0,7,
FIB4 3,3 với AUROC lần lượt là 0,910; 0,71;
ngưỡng cắt này, giá trị dự báo âm tính của
APRI là 98,1% và FIB4 là 96,3%. Ngưỡng cắt
0,8; 0,78. Ngưỡng cắt FibroScan chẩn đoán
của tiểu cầu là < 139 với giá trị dự báo âm
xơ gan của chúng tôi cao hơn nhiều so với
các tác giả khác. Foucher, Castera, Brunetto,
tính lên đến 91,5% [7]. Guzelbulut nhận thấy
với APRI < 1 loại trừ xơ gan trong 85,1% các
Ziol công bố ngưỡng cắt chẩn đoán xơ gan là
17,6; 12,5; 14; 14,6 [2]. Chính vì vậy, các tác
trường hợp, APRI > 2 dự báo xơ gan ở
81,5%; FIB4 < 1,45 loại trừ xơ gan ở 91,9%
giả châu Âu thường lấy tiêu chuẩn chẩn đoán
xơ gan là FS > 14. Điều này có thể giải thích
và FIB4 > 3,3 dự báo xơ gan ở 81,5% [6]. So
sánh giữa FibroScan và các test huyết thanh,
số bệnh nhân đạt F4 của chúng tôi ít hơn so
các nghiên cứu đều cho thấy FibroScan có
với các nghiên cứu khác nên tỷ lệ chẩn đoán
đúng còn chưa cao, hơn nữa các nghiên cứu
ưu thế hơn các test huyết thanh trong chẩn
đoán xơ gan, tuy nhiên với chẩn đoán xơ hóa
của các tác giả trên bệnh nhân viêm gan C mà
tốc độ xơ hóa của gan phụ thuộc rất nhiều
có ý nghĩa > F2 các nghiên cứu lại không
thống nhất [4; 5; 9]. Kết quả của chúng tôi
phản ứng của vật chủ với virut viêm gan B,
hay viêm gan C. Trong nghiên cứu của chúng
cũng cho thấy FS có giá trị chẩn đoán xơ hóa
có ý nghĩa và xơ gan cao hơn so với các test
tôi, tỷ lệ AST/ALT không có giá trị trong chẩn
huyết thanh.
đoán xơ hóa gan và xơ gan. Kết quả của
chúng tôi đều cho ngưỡng cắt của các chỉ số
Ngưỡng cắt và AUROC của FibroScan,
tiểu cầu, APRI, FIB4 trong chẩn đoán xơ hóa
đánh giá xơ hóa trong chẩn đoán xơ gan cao
hơn nhưng AUROC của APRI, FIB4 thấp hơn
có ý nghĩa và xơ gan ở các nghiên cứu không
thống nhất do nhiều lý do: đối tượng nghiên
so với các tác giả trên thế giới [1; 2; 4; 6].
cứu có mức độ xơ hóa khác nhau, viêm gan B
TCNCYH 83 (3) - 2013
49
nguon tai.lieu . vn
GIÁ TRỊ CỦA FIBROSCAN VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HUYẾT THANH
TRONG TIÊN LƯỢNG XƠ GAN
Đào Nguyên Khải1, Trần Ngọc Ánh2
1
Bệnh viện Đa khoa Tam Nông, Phú Thọ; 2Trường Đại học Y Hà Nội
Nghiên cứu nhằm xác định vai trò của FibroScan (FS), tiểu cầu (TC), tỷ lệ AST/ALT, APRI, FIB4 trong
đánh giá xơ hóa gan. 59 bệnh nhân bệnh gan mạn (50 viêm gan mạn, 9 xơ gan) có sinh thiết gan được đưa
vào nghiên cứu từ 1/2007 đến 1/2008. Đánh giá mức độ xơ hóa theo Metavir: xơ hóa có ý nghĩa - F2,3, xơ
gan - F4. AUROC của từng chỉ số được thiết lập. Nghiên cứu chúng tôi có 32,2% - F0, 27,11% - F1, 20,33%
- F2; 22,03% - F3; 15,25% F4. Có mối liên quan chặt chẽ giữa mức độ xơ hóa với FS (r = 0,608) và TC (r =
- 0,408), APRI (r = 0,55), FIB4 (r = 0,36). AUROC của FS cao hơn các xét nghiệm khác trong đánh giá xơ
hóa > F2 và xơ gan - F4. Ở các bệnh nhân có bệnh gan mạn tính, chẩn đoán xơ hóa > F2 của FS, AST/ALT,
TC, APRI, FIB4 với Se 76,92; 46,5; 51%; Sp 92,11; 74,3; 53,1%; chẩn đoán xơ gan với Se 100; 72,6;
65,3%; Sp 55,6; 43,2; 42,2%. Các thăm dò không xâm nhập có giá trị đánh giá mức độ xơ hóa tuy nhiên
FibroScan là xét nghiệm được ưu tiên khi đánh giá xơ hóa gan.
Từ khóa: test không xâm nhập, xơ hoá gan, AUROC
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Xơ hóa gan là hiện tượng mất đi tế bào
đã ở vào giai đoạn nặng, chức năng sinh lý
gan, phá hủy vi cấu trúc gan thay thế bởi các
của gan bị hư hại hoàn toàn. Do tính chất
phức tạp của bệnh, việc chẩn đoán sớm gặp
tiểu thùy tân tạo và tăng sinh tổ chức xơ toàn
bộ gan. Hậu quả cuối cùng của xơ hóa gan
nhiều khó khăn và sinh thiết gan được coi như
là phương pháp chẩn đoán sớm. Tuy là tiêu
chính là xơ gan với rất nhiều biến chứng –
bệnh não gan, ung thư gan, tăng áp lực tĩnh
chuẩn vàng, nhưng mảnh sinh thiết gan đạt
chuẩn > 2,5 cm với 11 khoảng cửa quan sát
mạch cửa, hội chứng gan thận và tỷ lệ tử
vong rất cao. Bệnh cảnh lâm sàng cuả xơ gan
được theo Bedossa cũng chỉ đại diện được
tùy thuộc vào giai đoạn tiến triển và mức độ
1/50.000 tổ chức gan trong khi đó sự đảo lộn
cấu trúc gan và xơ hóa lan tỏa gan lại phân bố
diễn biến. Ngay cả khi bệnh nhân có xơ gan
nhưng ở giai đoạn đầu của bệnh thường
không thuần nhất. Theo Regev, sự khác nhau
ở gan về mức độ xơ hóa giữa bên trong và
không có triệu chứng do gan có khả năng
hoạt động bù trừ và tái tạo rất mạnh nên bệnh
bên ngoài là 10 - 20%. Colloredo nhận thấy
chiều dài mẫu sinh thiết càng ngắn thì tỷ lệ xơ
ở giai đoạn tiềm tàng lâu và khó phát hiện.
hóa nhẹ càng tăng vì vậy kích thước mẫu sinh
Còn khi triệu chứng lâm sàng đã rõ thì bệnh
thiết ảnh hưởng rất lớn đến mô bệnh học [5].
Chính vì vậy, đã có hàng loạt các phương
Địa chỉ liên hệ: Trần Ngọc Ánh, bộ môn Nội tổng hợp,
trường Đại học Y Hà Nội
Email: anhtn69@yahoo.com
Ngày nhận: 08/01/2013
Ngày được chấp thuận: 20/6/2013
TCNCYH 83 (3) - 2013
pháp không xâm nhập ra đời nhằm đánh giá
mức độ của sự xơ hóa gan. Các phương
pháp không xâm nhập có thể chia thành 2
nhóm lớn: nhóm các test huyết thanh - phối
hợp các dấu ấn trực tiếp và gián tiếp có trong
45
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
máu để đánh giá xơ hóa và nhóm đánh giá độ
Thang điểm Metavir đánh giá giai đoạn xơ
cứng của gan, FibroScan. Nghiên cứu này
hóa: F0 - không xơ hóa, F1 - xơ hóa khoảng
cửa, không vách ngăn, F2 - xơ hóa khoảng
được thực hiện nhằm mục tiêu: Khảo sát sự
thay đổi của FibroScan, tỷ lệ AST/ALT, tiểu
cầu, APRI, FIB4 ở bệnh nhân bị bệnh gan
mạn tính và giá trị của các chỉ số này trong
đánh giá tình trạng xơ hóa gan.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
1. Đối tượng
1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
Trong thời gian từ năm 2007 - 2008 có 59
bệnh nhân bệnh gan mạn do viêm gan B, C,
rượu (50 ca viêm gan mạn, 9 ca xơ gan) có
chẩn đoán xác định qua mô bệnh học, điều trị
nội trú hoặc ngoại trú tại khoa Tiêu hóa, khoa
cửa, có vài vách ngăn mở rộng tới tiểu thùy,
F3 - xơ hóa khoảng cửa có nhiều vách ngăn
không xơ gan, F4 - xơ gan. Đánh giá độ cứng
của gan - FibroScan được tiến hành tại khoa
khám chữa bệnh theo yêu cầu bệnh viện Bạch
Mai. Các chỉ số sử dụng trong nghiên cứu: Số
lượng tiểu cầu, tỷ lệ AST/ALT (UI/l) APRI = AST
x 100/AST (người bình thường)/TC(109/L), FIB4
= tuổi x [AST/TC(109/l) x ALT(UI/l )
Các số liệu được tính toán theo phần
mềm Liver Calc Version 1.5 của hội tiêu hóa
Hồng Kông.
3. Xử lý số liệu
Số liệu thu thập được xử lý bằng phần
Khám chữa bệnh theo yêu cầu bệnh viện
Bạch Mai và khoa Nội tổng hợp, bệnh viện Đại
mềm thống kê SPSS 16.0 và phần mềm thống
học Y Hà Nội, được đưa vào nghiên cứu.
kê y học Medcalc 9.6.2.0.
1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân béo phì, có cổ trướng hay
4. Đạo đức nghiên cứu: Các đối tượng tự
nguyện tham gia nghiên cứu và có quyền rút
khỏi nghiên cứu bất kỳ thời điểm nào. Thông
không hợp tác khi làm FS. Xuất huyết tiêu hóa
tin cá nhân được giữ bí mật và sử dụng cho
mới xảy ra, mới dùng rượu hoặc thuốc ảnh
hưởng tới tuỷ xương, số lượng, chức năng
mục đích nghiên cứu.
của tiểu cầu, truyền máu hay sản phẩm của
máu dưới 2 tuần, đái tháo đường, lupus ban
III. KẾT QUẢ
đỏ hệ thống. Mảnh sinh thiết không đủ tiêu
chuẩn chẩn đoán mô bệnh học.
Trong thời gian 2 năm 2007 - 2008, chúng tôi
đã tiến hành nghiên cứu các chỉ số không xâm
nhập trên 59 bệnh nhân bệnh gan mạn tính do
2. Phương pháp: tiến cứu. Tất cả những
bệnh nhân được hỏi bệnh, thăm khám và làm
xét nghiệm theo mẫu bệnh án thống nhất. Xét
viêm gan B, C, rượu (50 viêm gan mạn, 9 xơ
nghiệm huyết học và sinh hóa máu được làm
tại bệnh viện Bạch Mai. Sinh thiết gan qua da
nghịch r = - 0,406. Giá trị trung bình của tiểu
gan) có sinh thiết gan. Chúng tôi nhận thấy: với
mức độ xơ hóa, tiểu cầu có mối tương quan
cầu ở nhóm xơ hóa có ý nghĩa > F2 là 164,4 ±
bằng súng ProMag hoặc sinh thiết gan mù
bằng kim Menghini. Mảnh sinh thiết tối thiểu
121,8G/L, nhóm xơ gan là 144 ± 107,87G/L. Tỷ
phải đủ dài 1,5cm để đảm bảo lấy được ít
xơ hóa, AST/ALT ở bệnh nhân viêm gan mạn xơ
nhất 4 khoảng cửa, tiến hành đọc tại bộ môn
Giải phẫu bệnh, trường Đại học Y Hà Nội.
hóa có ý nghĩa > F2 là 0,94 ± 0,45, ở bệnh nhân
46
lệ AST/ALT không có mối liên quan với mức độ
xơ gan là 0,73 ± 0,39 với AUROC: 0,49; 0,57.
TCNCYH 83 (3) - 2013
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Biểu đồ 1. Giá trị của chỉ số FibroScan với mỗi mức độ xơ hóa
Giai đoạn xơ hóa càng tăng thì độ cứng của gan càng cao với hệ số tương quan r = 0,628.
Giá trị trung bình của FibroScan ở nhóm F0 là 10,53 ± 6,93 kPa; F1 là 12,90 ± 6,87 kPa; F2 là
15,77 ± 6,04 kPa; F3 là 18,67 ± 6,02 kPa; ở bệnh nhân viêm gan mạn xơ hóa có ý nghĩa > F2 là
23,34 ± 6,54 kPa; thấp hơn ở bệnh nhân xơ gan là 34,67 ± 6,02 kPa
Biểu đồ 2. Giá trị của chỉ số APRI với mỗi mức độ xơ hóa
APRI có mối tương quan thuận với mức độ xơ hóa với r = 0,55. Giá trị APRI ở nhóm F0 là 1,02
± 0,57, F1 là 1,49 ± 0,85; F2 là 1,42 ± 0,77; F3 là 2,3 ± 1,13; ở bệnh nhân viêm gan mạn có xơ hóa > F2
là 1,75 ± 0,68; ở bệnh nhân xơ gan là 1,62 ± 0,87.
Biểu đồ 3. Giá trị của chỉ số FIB4 với mỗi mức độ xơ hóa
FIB4 có tương quan thuận với giai đoạn xơ hóa với r = 0,36. Giá trị FIB4 ở nhóm F0: 1,15 ±
0,85; F1 là 2,09 ± 1,21, F2 là 2,56 ± 1,75; F3 là 4,02 ± 3,1; ở bệnh nhân viêm gan mạn xơ hóa có
ý nghĩa > F2 là 2,1 ± 1,24, thấp hơn ở bệnh nhân xơ gan là 4,74 ± 2,77.
TCNCYH 83 (3) - 2013
47
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Bảng 1. Ngưỡng cắt và giá trị của FS, TC, AST/ALT, APRI, FIB4
trong chẩn đoán xơ hóa gan
> F2
Chỉ số
Cut off
AUROC
Se
Sp
PPV
NPV
APRI
> 1,7
0,81
46,5
74,3
55,1
67,4
FIB4
< 2,5
0,72
51,0
53,1
40,6
63,3
FibroScan
14,1
0.868
76.92
92.11
76.9
92.1
TC
< 149
0,71
30,8
78,6
23,2
83,9
APRI
> 0,7
0,8
72,6
43,2
16,6
90,1
FIB4
> 3,3
0,78
65,3
42,2
15,3
87,3
FibroScan
18,5
0,917
100
55,6
20
100
F4
FibroScan có giá trị chẩn đoán xơ gan tốt nhất với ngưỡng cắt là 18,5, AUROC = 0,910 và
chẩn đoán xơ hóa có ý nghĩa > F2 là 14,1 với AUROC = 0,868. Chỉ số TC với ngưỡng cắt 149 có
giá trị trong chẩn đoán xơ gan với AUROC = 0,71. Với ngưỡng cắt APRI là 1,7 cho phép loại trừ
không có xơ hóa có ý nghĩa trong 67,4% (AUROC = 0,81). Trong chẩn đoán xơ gan APRI cũng
đạt AUROC = 0,84 và cho phép loại trừ xơ gan ở 90,1% các trường hợp. FIB4 với AUROC =
0,76, ngưỡng cắt là 2,5, trong chẩn đoán > F2 cho phép loại trừ xơ hóa có ý nghĩa ở 87,3% các
trường hợp, với ngưỡng cắt là 3,3 cho phép chẩn đoán xơ gan với AUROC = 0,78.
IV. BÀN LUẬN
Các giai đoạn xơ gan là vấn đề quan trọng
50 bệnh nhân viêm gan mạn 32,2% F0:
liên quan đến chỉ định điều trị, phương pháp
27,11% F1: 20,33% F2: 22,03% F3 và nhận
thấy: Giai đoạn xơ hóa càng tăng thì độ cứng
điều trị cũng như ảnh hưởng trực tiếp đến tỷ
lệ tử vong do các biến chứng của bệnh gan
của gan càng tăng và hệ số tương quan giữa
độ cứng của gan và giai đoạn xơ hóa là r =
giai đoạn cuối như xơ gan, ung thư gan. Sinh
thiêt gan được khuyến cáo nên thực hiện
0,638. Mueller, Lee, Kim cũng cho kết quả
tương tự với chúng tôi: độ cứng của gan và
trước khi bắt đầu sử dụng phương pháp dùng
thuốc chống virut và tiến hành nhiều lần để
giai đoạn xơ hóa tỷ lệ thuận với r lần lượt là
theo dõi quá trình tiến triển của sự xơ hóa.
0,62; 0,69; 0,7 [2]. Tiểu cầu có mối tương
quan nghịch với r = - 0,406, APRI, FIB4 có
Tuy nhiên đây là phương pháp xâm nhập và
dù có ít biến chứng nhưng vẫn gây tâm lý e
tương quan thuận với mức độ xơ hóa gan với
r lần lượt là 0,55; 0,36. Nghiên cứu của Mum-
ngại cho bệnh nhân, khó có thể áp dụng nhiều
lần. Thay thế sinh thiết gan bằng phương
madi có kết quả ngược lại: APRI, FIB4 và
mức độ xơ hóa có tương quan với r = 0,39,
pháp không xâm nhập đặc biệt hữu ích cho cả
0,31, nhưng tác giả lại không nhận thấy có
khi mới bắt đầu đánh giá bệnh nhân và sau đó
là công cụ theo dõi để đánh giá đáp ứng điều
mối tương quan giữa mức độ xơ hóa và tiểu
cầu [8]. Sirli có nhận xét tương tự chúng tôi,
trị. Nghiên cứu đã tiến hành sinh thiết gan ở
tiểu cầu có tương quan nghịch với mức độ xơ
48
TCNCYH 83 (3) - 2013
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
hóa r = -0,48, APRI và FIB4 có mối tương
Chúng tôi thống nhất với nhận định của Lin,
quan thuận với r = 0,57 và 0,42 [9]. Về
ngưỡng cắt chẩn đoán xơ hóa có ý nghĩa:
Zhu, Mahassadi và Guzbelbulut cho rằng
trong thực hành lâm sang, tiểu cầu, APRI,
Ngưỡng chẩn đoán xơ hóa có ý nghĩa > F2
của FS là 14,1. Kết quả của chúng tôi cao hơn
FIB4 là một xét nghiệm đáng tin cậy cho phép
loại trừ xơ gan [2; 3; 4]. Sirli đưa ra cut - off
rất nhiều so với Ogawa, Foucher, Castera
(9,1; 7,2; 7,1) [2, 3]. Sirli với 150 bệnh nhân
chẩn đoán xơ gan của tiểu cầu là 155, APRI là
1,38, FIB4 là 2,31 với AUROC lần lượt là
viêm gan C mạn đưa ra cut - off chẩn đoán xơ
0,899; 0,909; 0,842 với giá trị dự báo âm tính
hóa > F2 của tiểu cầu là 176, APRI là 0,52,
FIB4 là 2,14 [9]. Bornard nhận xét với FIB4,
> 95%. Điều này giúp ích nhiều trong lâm
sàng, khi tiểu cầu, APRI, FIB4 trên ngưỡng sẽ
APRI đơn độc việc đánh giá xơ hóa có ý
nghĩa ít có giá trị hơn trong chẩn đoán xơ gan
có tác dụng loại trừ xơ gan hơn 95% [9]. Bonnard có nhận định ngược lại: các chỉ số này
[1]. Chúng tôi nhận thấy, FibroScan có giá trị
nhất trong chẩn đoán xơ hóa có ý nghĩa so
còn chưa phải là một xét nghiệm đáng tin cậy
trong loại trừ xơ gan [1]. Nghiên cứu của Ma-
với các test huyết thanh với AUROC lần lượt
hassadi năm 2010 trên 117 ca viêm gan B
là 0,868; 0,81; 0,72.
Với 59 bệnh nhân viêm gan mạn tính có
mạn tính với 18 F4 cho kết quả thấp hơn
chúng tôi với ngưỡng cắt của APRI > 0,63 và
sinh thiết gan, chúng tôi chỉ đạt được 15,25%
ca F4. Ngưỡng cắt chẩn đoán xơ gan của
FIB4 > 1,26 cho phép loại trừ xơ gan với Se
94,4%, Sp 88,9%. Tác giả còn nhận thấy với
FibroScan là 18,6; tiểu cầu là 149, APRI 0,7,
FIB4 3,3 với AUROC lần lượt là 0,910; 0,71;
ngưỡng cắt này, giá trị dự báo âm tính của
APRI là 98,1% và FIB4 là 96,3%. Ngưỡng cắt
0,8; 0,78. Ngưỡng cắt FibroScan chẩn đoán
của tiểu cầu là < 139 với giá trị dự báo âm
xơ gan của chúng tôi cao hơn nhiều so với
các tác giả khác. Foucher, Castera, Brunetto,
tính lên đến 91,5% [7]. Guzelbulut nhận thấy
với APRI < 1 loại trừ xơ gan trong 85,1% các
Ziol công bố ngưỡng cắt chẩn đoán xơ gan là
17,6; 12,5; 14; 14,6 [2]. Chính vì vậy, các tác
trường hợp, APRI > 2 dự báo xơ gan ở
81,5%; FIB4 < 1,45 loại trừ xơ gan ở 91,9%
giả châu Âu thường lấy tiêu chuẩn chẩn đoán
xơ gan là FS > 14. Điều này có thể giải thích
và FIB4 > 3,3 dự báo xơ gan ở 81,5% [6]. So
sánh giữa FibroScan và các test huyết thanh,
số bệnh nhân đạt F4 của chúng tôi ít hơn so
các nghiên cứu đều cho thấy FibroScan có
với các nghiên cứu khác nên tỷ lệ chẩn đoán
đúng còn chưa cao, hơn nữa các nghiên cứu
ưu thế hơn các test huyết thanh trong chẩn
đoán xơ gan, tuy nhiên với chẩn đoán xơ hóa
của các tác giả trên bệnh nhân viêm gan C mà
tốc độ xơ hóa của gan phụ thuộc rất nhiều
có ý nghĩa > F2 các nghiên cứu lại không
thống nhất [4; 5; 9]. Kết quả của chúng tôi
phản ứng của vật chủ với virut viêm gan B,
hay viêm gan C. Trong nghiên cứu của chúng
cũng cho thấy FS có giá trị chẩn đoán xơ hóa
có ý nghĩa và xơ gan cao hơn so với các test
tôi, tỷ lệ AST/ALT không có giá trị trong chẩn
huyết thanh.
đoán xơ hóa gan và xơ gan. Kết quả của
chúng tôi đều cho ngưỡng cắt của các chỉ số
Ngưỡng cắt và AUROC của FibroScan,
tiểu cầu, APRI, FIB4 trong chẩn đoán xơ hóa
đánh giá xơ hóa trong chẩn đoán xơ gan cao
hơn nhưng AUROC của APRI, FIB4 thấp hơn
có ý nghĩa và xơ gan ở các nghiên cứu không
thống nhất do nhiều lý do: đối tượng nghiên
so với các tác giả trên thế giới [1; 2; 4; 6].
cứu có mức độ xơ hóa khác nhau, viêm gan B
TCNCYH 83 (3) - 2013
49