- Trang Chủ
- Sức khỏe trẻ em
- Đánh giá kết quả sớm của điều trị lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em theo biến đổi gen tại Viện Huyết học Truyền máu trung ương
Xem mẫu
- Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học
ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ SỚM CỦA ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI
CẤP DÒNG LYMPHO TRẺ EM THEO BIẾN ĐỔI GEN
TẠI VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG
Hoàng Thị Hồng*, Nguyễn Quang Tùng*, Mai Lan**, Nguyễn Triệu Vân**, Bạch Quốc Khánh**
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Biến đổi gen trong lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em có vai trò đặc biệt quan trọng trong tiên
lượng và phân nhóm nguy cơ. Đánh giá kết quả điều trị theo biến đổi gen cung cấp thêm các dữ liệu cho các bác
sỹ trong lựa chọn phương pháp điều trị cho bệnh nhi.
Mục tiêu: Đánh giá kết quả sớm của điều trị lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em theo biến đổi gen theo phác đồ
FRALLE 2000 tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu 179 bệnh nhi lơ xê mi cấp dòng lympho điều
trị tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương từ 1/8/2016-30/5/2018.
Kết quả: Tỷ lệ phát hiện các biến đổi gen trong nhóm bệnh nhi là 27,4%. Nhóm TEL/AML1 chiếm tỷ lệ cao
nhất với 14,0%, nhóm BCR/ABL1 7,8%; nhóm MLL/AF4 và E2A/PBX1 đều chiếm tỷ lệ thấp (2,8%). Tỷ lệ nhạy
cảm với corticoid và nhạy cảm hoá trị đạt 75,4% và 74,3%, thấp nhất ở nhóm BCR/ABL1 (28,6% và 35,7%). Tỷ
lệ đáp ứng lui bệnh hoàn toàn sau điều trị tấn công đạt 79,3%, cao nhất ở nhóm TEL/AML1 (92,0%), thấp nhất
ở nhóm BCR/ABL1 (50%). OS 2 năm đạt 73,1%, DFS 2 năm đạt 62,0%, cao nhất ở nhóm TEL/AML1 (OS đạt
90,4 ± 6,6%, DFS đạt 77,7 ± 11,0%), thấp nhất ở nhóm E2A/PBX1 (0%), và nhóm BCR/ABL1 (OS 21,2
±17,5%, DFS 14,1 ± 12,6%).
Kết luận: Tỷ lệ phát hiện các biến đổi di truyền còn thấp. Nhóm có đột biến gen TEL-AML1 chiếm tỷ lệ cao
nhất, đáp ứng tốt nhất với điều trị. Nhóm có đột biến gen BCR-ABL1 cũng chiếm tỷ lệ khá cao trong các đột biến
khảo sát, đáp ứng kém (tỷ lệ OS 2 năm và DFS 2 năm thấp). Đột biến gen MLL-AF4 và E2A-PBX1 chiếm tỷ lệ
thấp nên nghiên cứu kết quả điều trị trên hai nhóm này còn nhiều hạn chế.
Từ khoá: lơ xê mi cấp dòng lympho trẻ em
ABSTRACT
EARLY OUTCOME OF TREATMENT
IN PEDIATRIC ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA WITH SOME GENE MUTATIONS
AT NATIONAL INSTITUTE OF HEMATOLOGY AND BLOOD TRANSFUSION
Hoang Thi Hong, Mai Lan, Nguyen Quang Tung, Nguyen Trieu Van, Bach Quoc Khanh
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 6 - 2019: 215-222
Gene mutations have a particularly important role in the prognosis and risk grouping of pediatric acute
lymphoblastic leukemia (ALL). Evaluating the results of genetically modified treatment provides additional data
for physicians in choosing treatment protocol for patients.
Objectives: To evaluate the early results of treatment of pediatric ALL with some gene mutations according
to FRALLE 2000 protocol at the National Institute of Hematology and Blood Transfusion.
Methods: prospective study of 179 pediatric ALL who were treated at the National Institute of Hematology
and Blood Transfusion from August 1, 2016 to May 30, 2018.
Results: The incidence of genetic changes in pediatric patients was 27.4%. TEL/AML1 group accounted for
*Đại học Y Hà Nội **Viện Huyết học Truyền máu-Trung ương
Tác giả liên lạc: ThS.BS. Hoàng Thị Hồng ĐT: 0983885350 Email:hoanghong.nihbt@gmail.com
Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 215
- Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019
the highest proportion with 14.0%; 7.8% for BCR ABL1; MLL/AF4 and E2A/PBX1 groups all account for a low
rate (2.8%). The rate of sensitivity to corticosteroids and chemotherapy sensitivity was 75.4% and 74.3%, the
lowest among BCR/ABL1 groups (28.6% and 35.7%). The response rate of complete remission after induction
treatment reached 79.3%, the highest in the TEL/AML1 group (92.0%), the lowest in the BCR / ABL1 group
(50%). OS 2 years reached 73.1%, DFS 2 years reached 62.0%, highest in the TEL/AML1 group (OS reached
90.4 ± 6.6%, DFS reached 77.7 ± 11.0%), lowest were in E2A/PBX1 (0%), and BCR/ABL1 (OS 21.2 ± 17.5%,
DFS 14.1 ± 12.6%).
Conclusion: The rate of genetic mutations was low. The group TEL-AML1 accounted for the highest
percentage, best responding to treatment. The group with BCR-ABL1 also accounted for the high proportion in
the survey mutations, poor response (2-years OS and DFS rate was low). MLL-AF4 and E2A-PBX1 mutations
accounted for a low percentage, so the treatment results on these two groups was still limitted.
Key words: pediatric acute lymphoblastic lymphoma
ĐẶT VẤN ĐỀ Tiêu chuẩn lựa chọn
Lơ xê mi cấp dòng lympho (ALL-Acute Bệnh nhi tuổi từ 1-15.
lymphobastic leukemia) đặc trưng bằng sự tăng Chẩn đoán xác định ALL de novo theo tiêu
sinh ác tính của các tế bào tiền thân dòng chuẩn WHO 2008 (có >= 20% tế bào blast/tổng số
lympho, có thể có các biến đổi di truyền, dẫn tế bào có nhân trong tuỷ, mang hình thái nguyên
đến sự lấn át các dòng tế bào khác và rối loạn bào lympho; tế bào Blast có dấu ấn miễn dịch
quá trình sinh máu của cơ thể. ALL chiếm
đặc trưng của dòng lympho.
khoảng 25% ung thư ở trẻ em(7). Khoảng 60-70%
bệnh nhân ALL có các biến đổi di truyền(7). Các Gia đình bệnh nhi đồng ý điều trị hoá chất
biến đổi di truyền ở lơ xê mi cấp lympho tế bào và tự nguyên tham gia nghiên cứu.
B có tỷ lệ cao hơn lơ xê mi cấp lympho tế bào T. Tiêu chuẩn loại trừ
Những biến đổi di truyền này cùng với các yếu Tuổi > =16.
tố nguy cơ có liên quan đến phân loại, hướng
Lơ xê mi cấp thứ phát.
điều trị, đáp ứng điều trị ở bệnh nhi ALL.
Không được làm đầy đủ xét nghiệm điều trị.
Tại Việt nam, điều trị ALL trẻ em đã có
những tiến bộ khi áp dụng điều trị các phác đồ Không đồng ý điều trị hoá chất.
đa hoá trị liệu theo phân nhóm nguy cơ, trong Phương pháp nghiên cứu
đó có vai trò đặc biệt của các biến đổi gen. Tuy Thiết kế nghiên cứu
nhiên, việc đánh giá vai trò của các biến đổi gen Nghiên cứu tiến cứu.
đến kết quả điều trị ALL trẻ em còn chưa nhiều.
Cỡ mẫu
Vì vậy, chúng tôi nghiên cứu đề tài này với
Tiện ích.
mục tiêu: Đánh giá kết quả sớm của điều trị lơ xê
mi cấp dòng lympho trẻ em theo biến đổi gen tại Các kỹ thuật tiến hành trong nghiên cứu
Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Huyết đồ, tuỷ đồ
ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNG PHÁPNGHIÊNCỨU Xét nghiệm gen bằng kỹ thuật RT-PCR, xác
Đối tượng nghiên cứu định 4 tổ hợp gen: TEL/AML1, E2A/PBX1,
Có 179 bệnh nhi được chẩn đoán xác định MLL/AF4, BCR/ABL1.
ALL, nhập viện điều trị tại khoa Bệnh máu trẻ Các kỹ thuật đều được thực hiện theo các
em, Viện Huyết học Truyền máu Trung ương từ quy trình chuẩn tại Viện Huyết học Truyền máu
ngày 1/8/2016 đến ngày 30/5/2018. Trung Ương.
216 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học
- Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học
Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng
Huyết đồ ngày 8: Đáp ứng tốt (Blast máu
ngoại vi ≤1 G/L), đáp ứng kém (blast máu ngoại
vi >1 G/L).
Tuỷ đồ ngày 21: Typ M1 (blast ≤5%), typ M2
(blast 6 - 25%), typ M3 (blast > 25%).
Đánh giá đáp ứng sau điều trị tấn công
Tiêu chuẩn lui bệnh hoàn toàn (CR).
Huyết đồ: Bạch cầu hạt trung tính >1,5G/L và
tiểu cầu > 150G/L.
Tủy đồ: Tế bào blasts < 5% với sự phân bố
đồng đều của dòng tế bào tủy (dòng bạch cầu Hình 1. Tỷ lệ biến đổi gen khảo sát trong nghiên cứu
hạt >50%) trên một tủy giàu trung bình hoặc (n=179)
bình thường. Đánh giá kết quả sớm của điều trị theo biến
Lui bệnh một phần (PR): Tủy đồ: 5%
- Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019
đáp ứng mức M1 chỉ đạt 35,7% và mức M3 lên nhất ở nhóm có đột biến gen TEL/AML1
tới 42,9% (Bảng 2). (77,7±11,0%), thấp nhất ở nhóm có đột biến
Bảng 2. Tỷ lệ đáp ứng hoá trị theo tuỷ đồ ngày 21 gen E2A/PBX1 (0%) và nhóm BCR/ABL1
theo biến đổi gen (14,1±12,6%). Khác biệt có ý nghĩa thống kê với
M1 M2 M3 p 0,05 P < 0,05
ương, 4 tổ hợp đột biến gen được tiến hành
Đáp ứng sau điều trị tấn công theo biến đổi gen thường quy cho các bệnh nhi ALL là TEL/AML1,
Bảng 3. Đáp ứng sau điều trị tấn công ở các nhóm có BCR/ABL1, MLL/AF4, E2A/PBX1.
biến đổi gen Hình 1 biểu thị tỷ lệ các đột biến gen khảo sát
CR PR NR
trong nghiên cứu nhận thấy, tỷ lệ bệnh nhi ALL
n % n % n %
Không có ĐBG 105 80,8 15 11,5 10 7,7
có các tổ hợp đột biến gen khảo sát là 27,4%, cao
TEL/AML1 23 92,0 2 8,0 0 0 nhất là tổ hợp gen TEL/AML1 (14,0%); tổ hợp
BCR/ABL1 7 50,0 1 7,1 6 42,9 gen BCR/ABL1 chiếm tỷ lệ 7,8%. Hai tổ hợp gen
E2A/PBX1 3 60,0 0 0 2 40,0 MLL/AF4 và E2A/PBX1 chiếm tỷ thấp, tương
MLL-AF4 4 80,0 0 0 1 20,0 đương nhau là 2,8%.
Chung 142 79,3 18 10,1 19 10,6
Theo nghiên cứu của một số tác giả trên thế
P P < 0,05 P P < 0,05
giới, tỷ lệ phát hiện đột biến gen TEL/AML1
Nhóm có đột biến gen TEL/AML1 có tỷ lệ
thường chiếm tỷ lệ cao nhất, dao động khoảng
đáp ứng cao nhất với 100% đáp ứng lui bệnh sau
20 - 25%, gen BCR/ABL1 thường chiếm tỷ lệ thấp
điều trị tấn công (trong đó có 92,0% đáp ứng lui
(khoảng 3%)(7). Nghiên cứu của tác giả Phan Thị
bệnh hoàn toàn). Nhóm có đột biến gen
Duy An năm 2011 tại Bệnh viện Truyền máu
BCR/ABL1 và nhóm có E2A/PBX1 đáp ứng kém
Huyết học Hồ Chí Minh cho tỷ lệ gen
nhất với tỷ lệ không lui bệnh sau điều trị tấn
TEL/AML1 chiếm 25%, gen BCR/ABl1 3%,
công lần lượt là 42,9% và 40%. Sự khác biệt về tỷ
E2A/PBX1 chiếm 5%, MLL/AF4 8%(5). Như vậy,
lệ đáp ứng giữa nhóm TEL/AML1 với các nhóm
có thể thấy tỷ lệ phát hiện biến đổi gen của
có biến đổi gen khác và không có biến đổi gen có
chúng tôi còn khá thấp so với các nghiên cứu(5,7).
ý nghĩa thống kê với p
- Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học
73,1 4,1%
Hình 2. Kaplan Meier biểu diễn tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 2 năm nhóm bệnh nhi nghiên cứu
90,4 6,6%
76,2 4,5%
66,7 27,2%
p < 0,05
21,2 17,5%
0%
Hình 3. Kaplan Meier biểu diễn tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 2 năm theo biến đổi gen nhóm bệnh nhi nghiên cứu
Hình 4. Kaplan Meier biểu diễn tỷ lệ sống thêm không bệnh sau 2 năm nhóm bệnh nhi nghiên cứu
Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 219
- Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019
Hình 5. Kaplan Meier biểu diễn tỷ lệ sống thêm không bệnh sau 2 năm theo biến đổi gen nhóm bệnh nhi nghiên cứu
Đánh giá kết quả sớm của điều trị theo biến này ở cả hai nhóm còn thấp nên kết quả nghiên
đổi gen cứu còn nhiều hạn chế.
Đánh giá nhạy cảm với corticoid theo huyết Đánh giá nhạy cảm với hoá trị theo tuỷ đồ
đồ ngày 8 ngày 21
Đánh giá sự nhạy cảm với corticoid trên Nghiên cứu đáp ứng với hoá trị trên tuỷ đồ
huyết đồ ngày 8 cũng là một trong những yếu tố ngày 21 trong nhóm bệnh nhi nghiên cứu,
tiên lượng quan trọng trong ALL trẻ em. Nhạy chúng tôi nhận thấy: Tỷ lệ đáp ứng tốt với hoá
cảm với corticoid ngày 8 khi blast ở máu ngoại vi trị (nhóm M1) là 74,3%, 17,9% đáp ứng ở mức
ngày 8 dưới 1 G/L. Bảng 1 cho thấy tỷ lệ đáp ứng M2 và chỉ có 7,8% bệnh nhi ở mức M3. Kết quả
nhạy cảm với corticoid theo huyết đồ ngày 8 là nghiên cứu gần tương tự nghiên cứu của Võ
75,4%. Kết quả nghiên cứu tương tự nghiên cứu Thị Thanh Trúc và Trần Quỳnh Mai(8,10). Tỷ lệ
của tác giả Võ Thị Thanh Trúc năm 2010 trên 120 nhạy cảm với hoá trị đều đạt ở mức trên 70%
bệnh nhi ALL được điều trị bằng phác đồ với các nhóm không có đột biến gen, nhóm đột
FRALLE 2000 với tỷ lệ nhạy cảm với corticoid biến gen TEL/AML1, MLL/AF4 và E2A/PBX1.
trên huyết đồ ngày 8 là 83,3%(10). Cũng trên bảng Tỷ lệ nhạy cảm với hoá trị vẫn thấp nhất ở
1, tỷ lệ đáp ứng tốt (nhạy cảm với corticoid) nhóm có đột biến gen BCR/ABL1 với 35,7%.
ngày 8 ở nhóm có đột biến gen MLL/AF4 và Như vậy, khi nghiên cứu đáp ứng sớm với
E2A/PBX1 cao nhất là 100%. Nhóm có đột biến corticoid và nhạy cảm với hoá trị trong đợt điều
gen TEL/AML1 và nhóm không có đột biến gen trị tấn công giữa các nhóm có đột biến gen,
có tỷ lệ đáp ứng tương tự nhau (80% và 77,7%). chúng tôi đều nhận thấy nhóm có đột biến gen
Nhóm có đột biến gen BCR/ABL1, tỷ lệ đáp ứng BCR/ABL1 có đáp ứng kém nhất với tỷ lệ đáp
nhạy cảm với corticoid chỉ đạt 28,6%. Nghiên ứng thấp nhất trong các nhóm. Khác biệt có ý
cứu của tác giả Trần Quỳnh Mai năm 2016 cũng nghĩa thống kê với p
- Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Nghiên cứu Y học
79,3%. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi thấp 93,1% và 61,2% (p
- Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019
máu Trung ương từ 1/8/2016 đến 30/5/2018, lympho nhóm nguy cơ cao ở trẻ em theo phác đồ CCG 1961.
Luận án Tiến sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội.
chúng tôi nhận thấy: 5. Phan Thị Duy An (2011). Khảo sát đặc điểm về di truyền tế bào
Tỷ lệ phát hiện các biến đổi gen trong nhóm và sinh học phân tử trên bệnh bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ
em tại khoa lâm sàng Nhi Bệnh viện Truyền Máu & Huyết Học
bệnh nhi là 27,8% (TEL/AML1 14,0%; BCR/ABL1 từ 03/2010 đến 03/2011. Luận văn Thạc sỹ, Đại học Y Dược Hồ
7,8%; MLL/AF4 2,8% và E2A/PBX1 2,8%). Chí Minh.
6. Pui CH, et al (2009). Long-term results of St Jude Total Therapy
Tỷ lệ nhạy cảm với corticoid và nhạy cảm Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute
hoá trị đạt 75,4% và 74,3%, thấp nhất ở nhóm lymphoblastic leukemia. Leukemia, 24:371-382.
BCR/ABL1 (28,6% và 35,7%). 7. Pui CH, et al (2011). Biology, risk stratification, and therapy of
pediatric acute leukemias: an update. J Clin Oncol, 29(5): 551-65.
Tỷ lệ đáp ứng lui bệnh hoàn toàn sau điều trị 8. Trần Quỳnh Mai (2016). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét
tấn công đạt 79,3%, cao nhất ở nhóm TEL/AML1 nghiệm và đáp ứng điều trị tấn công lơ xê mi cấp dòng lympho
trẻ em có một số biến đổi di truyền tại Viện Huyết học Truyền
(92,0%), thấp nhất ở nhóm BCR/ABL1 (50%). máu Trung ương. Luận văn Thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà
OS 2 năm đạt 73,1%, DFS 2 năm đạt 62,0%, Nội.
9. Viện Huyết học Truyền máu Trung ương (2014). Lơ xê mi cấp
cao nhất ở nhóm TEL/AML1 (OS đạt 90,4 ± 6,6%, dòng lympho trẻ em - Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh lý
DFS đạt 77,7 ± 11,0%), thấp nhất ở nhóm Huyết học. Nhà xuất bản Y học, pp.23-45.
E2A/PBX1 (0%), và nhóm BCR/ABL1 (OS 21,2 10. Võ Thị Thanh Trúc (2010). Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch
cầu cấp dòng lympho ở trẻ em bằng phác đồ FRALLE 2000.
±17,5% và DFS 14,1 ± 12,6%). Luận văn Bác sĩ Nội trú, Trường Đại học Y Dược TP. Hồ Chí
Minh.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
11. Vu Hoang Thu Phuong, et al (2014). Comparison of long-term
1. Baruchel A, et al (2012). Leukemia (SR-BCP-ALL): The outcome between White and Vietnamese children treated for
Randomized Fralle 2000-A Protocol, . Blood: , pp.120-135. acute lymphoblastic leukemia according to the FRALLE 2000
2. Bùi Ngọc Lan (2008). Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng bệnh protocol. Pediatric Hematol Oncology, 36(7): 94-100.
lơ xê mi cấp dòng lympho và điều trị thể nguy cơ không cao ở
trẻ em. Luận án Tiến sỹ, trường Đại học Y Hà nội.
3. Kamps WA, et al (2010). Long-term results of Dutch Childhood
Ngày nhận bài báo: 15/07/2019
Oncology Group studies for children with acute lymphoblastic Ngày phản biện nhận xét bài báo: 11/08/2019
leukemia from 1984 to 2004. Leukemia, 24:309-319.
Ngày bài báo được đăng: 15/10/2019
4. Nguyễn Thị Mai Hương (2015). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng,
xét nghiệm và đánh giá kết quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng
222 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học
nguon tai.lieu . vn
