Xem mẫu
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010
Nghiên cứu Y học
ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC PHÁC ĐỒ THUỐC CHLOROQUINE
ĐỐI VỚI SỐT RÉT PLASMODIUM VIVAX CHƯA BIẾN CHỨNG, 2009
Huỳnh Hồng Quang1, Triệu Nguyên Trung*
TÓM TẮT
Đặt vấn ñề: Sốt rét (SR) là bệnh truyền nhiễm ñồng thời là kẻ giết người dẫn ñầu ở các quốc gia ñang phát
triển ở vùng nhiệt ñới và cận nhiệt ñới, ñặc biệt châu Phi. Chloroquine (CQ) ñược sử dụng gần 65 năm qua
trong ñiều trị sốt rét do P. vivax.
Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá hiệu lực phác ñồ CQ trong ñiều trị sốt rét P. vivax chưa biến chứng.
Phương pháp nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tự chứng liên quan ñến ñánh giá ñáp ứng của
KSTSR P. vivax về mặt lâm sàng và ký sinh trùng.
Kết quả nghiên cứu: Với phác ñồ CQ, tỷ lệ ñáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng ñầy ñủ (ACPR) là 90,63%,
thất bại lâm sàng muộn (LCF) là 9,37%, không có thất bại ñiều trị sớm (ETF) và thất bại ký sinh trùng muộn
(LPF); thời gian cắt sốt trung bình là 34,12 ± 12,46 giờ và thời gian làm sạch ký sinh trùng là 42,85 ± 8,14 giờ.
Kết luận: Hiệu lực của CQ vẫn còn bền vững và duy trì ở mức cao ñối với sốt rét do P. vivax, song vì thời
gian cắt sốt và thời gian cắt ký sinh trùng kéo dài, cùng với tỷ lệ thất bại lâm sàng muộn 9,37% chỉ ra CQ có vẻ
ñang giảm dần hiệu lực, nên cần giám sát kháng thuốc thường quy.
Từ khóa: P. vivax.
ABSTRACT
ASSESSMENT OF CHLOROQUIN EFFICACY REGIME IN THE TREATMENT FOR
UNCOMPLICATED VIVAX MALARIA, 2009
Huynh Hong Quang, Trieu Nguyen Trung
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 2 – 2010: 247 - 253
Background: Malaria is a communicable disease and to be a leading killer of the developing countries in
tropic and subtrropic areas, especially in Africa. Chloroquine (CQ) was widely deployed in a global malaria
program to treat vivax malaria nearly 65 years.
Objectives: To assess the efficacy of CQ for treatment of uncomplicated P. vivax malaria.
Method: With study design of randomized clinical trials.
Results: With CQ regimes, ACPR of chloroquine was 90.63%, LCF of 9.37%, none of case has ETF or
LPF. The FCT was 34.12 ± 12.46 hs and PCT was 42.85 ± 8.14 hs.
Conclusion: CQ is once again highly efficacious and stable efficacy in treatment for vivax malaria in
Vietnam. However, LCF 9.37%, FCT and PCT prolonged in time, hence seem to be decreasing of efficacy.
Therefore, routinely antimalarial drug monitoring are very important.
Keywords: P. vivax.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốt rét (SR) vẫn là một vấn ñề y tế công cộng tiếp tục ñe dọa tính mạng cộng ñồng tại nhiều quốc gia thuộc
vùng nhiệt ñới và cận nhiệt ñới. Ước tính hàng năm có khoảng 350 - 500 triệu ca mắc mới với hơn một triệu ca
tử vong do SR trên toàn cẩu, tập trung phần lớn ở trẻ em nhỏ và phụ nữ mang thai tại các quốc gia vùng sa mạc
Sahara, châu Phi(5). Mặc dù phần lớn các trường hợp sốt rét ác tính (SRAT), tử vong và mắc bệnh ñều quy kết
cho P. falciparum, song P. vivax cũng ảnh hưởng ñến gần 100 triệu người mỗi năm trên toàn cầu. 10-20% số ca
P. vivax trên toàn cầu là ở châu Phi, nam Sahara; tại vùng Đông và Nam Phi, P. vivax chiếm khoảng 10% và
riêng tại Tây và Trung Phi, P. vivax chiếm dưới 1%. Ngoài châu Phi, P. vivax chiếm trên 50% và trong ñó ñó 8090% số ca là nằm ở các quốc gia Trung Đông, châu Á, Tây Thái Bình Dương và 10-20% là nằm ở các quốc gia
Trung và Nam Mỹ. Cùng với SR do P. falciparum, thì P. vivax góp phần vào quá trình ñói nghèo, tăng tỷ lệ
trong mô hình bệnh tật tại các quốc gia. Chloroquine (CQ) là một thuốc diệt thể phân liệt mô có hiệu quả hơn 50
1
Viện Sốt rét KST - CT Quy Nhơn
Địa chỉ liên lạc: ThS.Huỳnh Hồng Quang
ĐT:0905 103 496 Email: huynhquangimpe@yahoo.com
Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010
247
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010
Nghiên cứu Y học
năm qua trong việc phòng bệnh và ñiều trị sốt rét do P. vivax. Mãi cho ñến thập kỷ trước, CQ vẫn còn nhạy với
loài P. vivax. Song, tỷ lệ kháng cao với CQ ñã ñược báo cáo lần ñầu tiên tại Papua New Guinea (Rieckmann và
cs., 1989), tiếp ñó tại Indonesia (Baird và cs., 1991) và kháng lan rộng các vùng trên thế giới (Myat Phone Kyaw
và cs., 1993; Than và cs., 1995; Garg và cs., P. T.Giáo và cs., 2002; Vinetz và cs., 2006; Teka H và cs., 2008;
Tjitra E và cs., 2008; Ketama T và cs., 2009; Lee KS và cs., 2009)(1,2,4,7).
Tại Việt Nam nói chung, SR do P. vivax lưu hành nhiều ở các tỉnh phía bắc, dọc biên giới phía tây, gần ñây
tỷ lệ P. vivax cũng tăng lên tại một số tỉnh khu vực miền Trung-Tây Nguyên, trong ñó có tỉnh Ninh Thuận. Khu
vực MT-TN nói riêng với nhiều tỉnh thành có vùng SR trọng ñiểm và tình hình KST kháng với các thuốc cao(6).
Việc ñánh giá hiệu lực phác ñồ thuốc sốt rét ñang dùng và thuốc mới với P. falciparum là một yêu cầu cần thiết
và thường quy, nhất là theo dõi liên tục tại một số ñiểm thuộc vùng sốt rét lưu hành nặng có tỷ lệ kháng cao. Như
các quốc gia Đông Nam Á khác, Việt Nam cũng ñang ñối mặt với nguy cơ lan rộng tiềm tàng P. vivax kháng với
chloroquine. Do ñó, song song hoạt ñộng theo dõi ñáp ứng ký sinh trùng P. falciparum, thiết nghĩ chúng ta
không những không nên xem SR do P. vivax là căn bệnh bị lãng quên, mà còn phải theo dõi thường quy vấn ñề
hiệu lực của CQ ñối với P. vivax, ñể từ ñó có hướng xử trí và thay ñổi phác ñồ thích hợp(9).
Cùng với ý nghĩa ñó, nhằm bổ sung dữ liệu KSTSR kháng thuốc tại Việt Nam, góp phần thay ñổi phác ñồ
chống kháng cho phù hợp từng giai ñoạn, nhận ñịnh thực chất diễn biến kháng thuốc của chủng P. falciparum và
P. vivax ñề xuất các phác ñồ ñiều trị sốt rét phù hợp với thực tế, làm cơ sở cho việc xây dựng chính sách thuốc
sốt rét ở nước ta. Đề tài “Đánh giá hiệu lực phác ñồ CQ trên bệnh nhân SR chưa biến chứng do Plasmodium
vivax tại vùng sốt rét lưu hành xã Ma Nới, Ninh Sơn, Ninh Thuận, năm 2009” ñược tiến hành nhằm ñạt ñược
mục tiêu:
Đánh giá hiệu lực phác ñồ CQ trên bệnh nhân SR chưa biến chứng do Plasmodium vivax;
ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU
Địa ñiểm, thời gian nghiên cứu
Xã Ma Nới, huyện Ninh Sơn, tỉnh Ninh Thuận
Từ tháng 4/2009 - 11/2009.
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân sốt rét Plasmodium vivax chưa biến chứng
Tiêu chuẩn chọn bệnh(10)
Tuổi từ 6 tháng trở lên;
Nhiễm ñơn thuần KSTSR Plasmodium vivax ñược phát hiện bằng kính hiển vi;
Mật ñộ thể vô tính của KSTSR P. vivax trong máu ≥ 250/µl máu;
Nhiệt ñộ nách ≥ 37,5°C hoặc tiền sử có sốt trong vòng 48 giờ trước khi nghiên cứu;
Bệnh nhân có khả năng nuốt và uống thuốc;
Chưa dùng bất kỳ loại thuốc sốt rét nào trước ñó.
Bệnh nhân và/ hoặc gia ñình ñồng ý hợp tác nghiên cứu.
Tiêu chuẩn loại trừ
Nhỏ hơn 6 tháng tuổi và lớn hơn 70 tuổi;
Phụ nữ có thai (test thử âm tính) hoặc ñang cho con bú;
Bệnh nhân SR P. vivax có biểu hiện biến chứng hoặc nặng ñòi hỏi phải nhập viện, hoặc nôn trầm trọng,
không hấp thu ñược thuốc;
Hiện ñang mắc bệnh nhiễm trùng khác;
Nhiễm sốt rét phối hợp P. vivax + P. falciparum hoặc P. malariae
Phương pháp nghiên cứu(3)
Thiết kế nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tự chứng;
Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010
248
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010
Nghiên cứu Y học
Thử nghiệm in vivo 28 ngày theo quy trình WHO 2007-2009.
Cỡ mẫu nghiên cứu
Trong trường hợp dự kiến tỷ lệ thất bại của thuốc CQ trong ñiều trị P. vivax là 5%, ñộ chính xác 5% và
khoảng tin cậy 95% thì cỡ mẫu tối thiểu là 73 ca. Sau khi tính toán cỡ mẫu ban ñầu, thêm 20% so với con số ước
tính ñể phòng khi bệnh nhân bỏ cuộc. Song vì việc ñạt ñược số bệnh nhân như trên là rất hiếm, chúng tôi chọn
con số tối thiểu mang tính ñại diện là 50 và bổ sung (WHO -TEGMC., 2008)
Bảng 1. Tỷ lệ ước tính quần thể và tính cỡ mẫu nghiên cứu
Tỷ lệ ước tính trong quần thể (P), ñộ tin cậy 95%
d 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50
0.05 73 138 196 246 288 323 350 369 380 384
0.10 18a 35a 49a 61 72 81 87 92 95 96
Phân loại ñánh giá hiệu quả ñiều trị
Bảng 2. Bảng ñánh giá hiệu lực phác ñồ ñiều trị theo tiêu chuẩn WHO
Phân loại ñánh giá hiệu lực ñiều trị theo tiêu chuẩn
WHO
Thất bại ñiều trị sớm (ETF_Early Treatment Failure)
Xuất hiện các dấu chứng của sốt rét nguy hiểm hoặc
nghiêm trọng vào ngày D1, D2 hoặc D3, kèm có mặt KSTSR
trong máu;
KSTSR vào ngày D2 cao hơn D0 bất kể thân nhiệt;
Xuất hiện KSTSR trong máu vào ngày D3 ñi kèm thân
nhiệt ≥ 37,5ºC;
KSTSR trong máu vào ngày D3 ≥ 25% so với MĐKSTSR
ngày D0.
Thất bại ñiều trị muộn (LTF_Late Treatment Failure), gồm
có:
Thất bại lâm sàng muộn (LCF_Late Clinical Failure)
Xuất hiện các dấu chứng sốt rét nặng và nguy hiểm vào bất
kỳ ngày nào từ D4 ñến D28 với sự có mặt của KSTSR trong
máu, không có tiêu chuẩn nào của ETF trước ñó;
Có mặt KSTSR trong máu và thân nhiệt ≥ 37,5ºC hoặc có
tiền sử sốt trong vùng sốt rét lan truyền thấp ñến trung bình
ở bất kỳ ngày nào từ D4 ñến D28, không có bất kỳ dấu hiệu
nào của ETF trước ñó;
Thất bại ký sinh trùng muộn (LPF_Late Parasitological
Failure)
Có mặt KSTSR trong máu vào bất kỳ ngày nào từ D7 ñến
D28 và thân nhiệt < 37,5ºC, không có bất kỳ tiêu chuẩn nào
của ETF và LCF trước ñó.
Đáp ứng lâm sàng, KST ñầy ñủ (ACPR_Adequate Clinical
and Parasitological Response)
Không có xuất hiện KSTSR trong máu vào D28, bất luận
nhiệt ñộ nách thế nào và không có bất kỳ tiêu chuẩn nào
của ETF, LCF và LPF trước ñó.
Phân tích và xử lý số liệu
Số liệu phân tích và xử lý theo bảng In vivo Exelsheet form của WHO 2007, 2009.
Khía cạnh ñạo ñức trong nghiên cứu
Đề cương ñã ñược thông qua Hội ñồng khoa học và Đạo y sinh học.
Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010
249
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010
Nghiên cứu Y học
Thử nghiệm hiệu lực phác ñồ ñiều trị ñược tiến hành dưới sự giám sát trực tiếp các cán bộ chuyên
môn, tất cả thời ñiểm, tính an toàn và sự bồi hoàn phải luôn ñảm bảo.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc ñiểm chung của quần thể bệnh nhân nghiên cứu
Tổng số 67 trường hợp nghiên cứu, với thời gian theo dõi 28 ngày không có trường hợp nào rút khỏi
nghiên cứu, chỉ có 3 trường hợp không theo dõi hết liệu trình (4,48%), chỉ còn 64 trường hợp theo dõi ñầy
ñủ liệu trình 28 ngày theo tiêu chuẩn của WHO.
Bảng 3. Một số ñặc ñiểm về dân số học và lâm sàng của nhóm nghiên cứu
Đặc ñiểm nhóm nghiên cứu
Giới tính
Nhóm tuổi
Nam
Nữ
15
13 (19,4%)
Thân nhiệt và cân nặng
Thân nhiệt trung bình (0C)
Cân nặng trung bình (kg)
38,29 ± 1,20
36,5 ± 18,2
Số ngày sốt trước ñiều trị (ngày)
3,1 ± 1,1
Số ca có sốt và
tiền sử có sốt
Nhiệt ñộ ≥
37,50C
Tiền sử có sốt
54 (80,6%)
6 (8,96%)
Mật ñộ KSTSR trung bình
MĐKSTSR thể vô tính
19,207 ± 15,270 /µl
MĐKST thể giao bào trung bình
108,4 ± 46,2/ µl
Nhận xét: 67 trường hợp ñủ tiêu chuẩn nghiên cứu, tuổi trung bình bệnh nhân là 31, giới tính nam thấp hơn
nữ, với nam 31 (46,27%) và nữ giới 36 (53,73%). Phần lớn ở nhóm tuổi 5 - < 15 với 67,16%, trong khi người
lớn chỉ 19,4% và trẻ em < 2 tuổi là 13,43%.
Hiệu lực phác ñồ Chloroquine liệu trình 3 ngày ñối với sốt rét do P. vivax
Bảng 4. Phân loại hiệu lực phác ñồ Chloroquine ñối với P. vivax
Số liệu trên không liên quan ñến
hiệu chỉnh PCR
Hiệu lực
Chỉ số ñánh giá
Số lượng Tỷ lệ (%) Ghi chú
ETF
0
0
LCF
6
9,37
LPF
0
0
ACPR
58
90,63
Tổng số phân tích
64
Rút khỏi nghiên
0
0
cứu
Mất theo dõi
3
4,48
Tổng số nghiên cứu
67
Nhận xét: Số ca có ACPR là 90,63%, LCF là 9,37%, không có trường hợp thất bại LPF hoặc ETF.
Kết quả phân tích chi tiết các trường hợp thất bại ñiều trị
Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010
250
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010
Nghiên cứu Y học
Bảng 5. Phân tích chi tiết về các trường hợp thất bại ñiều trị / xuất hiện lại KSTSR P. vivax
Mã NC
NTCQ03
NTCQ07
NTCQ12
NTCQ37
NTCQ41
NTCQ53
MĐKSTSR/ (giao bào)
Do
D xuất hiện KST
588(0)
12673(16)
3390(40)
96 (0)
6652(14)
21669 (0)
6845(240)
936 (192)
624 (17)
1725 (81)
1272 (36)
1260 (14)
D xuất hiện
KST
Phân
loại
D28
D17
D28
D28
D28
D28
LCF
LCF
LCF
LCF
LCF
LCF
Nhận xét: Trong số 6 trường hợp thất bại lâm sàng muộn (LCF), qua phân tích cho thấy phần lớn xuất hiện
lại P. vivax vào ngày D28.
Hiệu lực cắt sốt và cắt ký sinh trùng P. vivax của phác ñồ Chloroquine
Bảng 6: Hiệu lực cắt sốt và cắt ký sinh trùng P. vivax của phác ñồ Chloroquine
Kết quả phân tích
Tổng số ca phân tích (n = 67)
Thời gian cắt sốt trung bình (FCT)
Thời gian sạch KST T.bình (PCT)
Thông số
năm 2009
64
34,12 ± 12,46
42,85 ± 8,14
Nhận xét: Thời gian cắt sốt TB 34,12 ± 12,46 giờ và cắt ký sinh trùng TB 42,85 ± 8,14 giờ.
BÀN LUẬN
Đặc ñiểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Tổng số 67 trường hợp ñủ tiêu chuẩn ñưa vào nghiên cứu theo thiết kế thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tự
chứng, có 3 trường hợp không theo dõi hết liệu trình (4,48%) vì lý do bệnh nhân bỏ ñi rẫy và ñi học xa ñiểm
nghiên cứu. Trong tổng số trường hợp tham gia nghiên cứu, nam giới chiếm 46,27% và nữ giới 53,73%; phần
lớn bệnh nhân thuộc nhóm tuổi 5 - 15 (67,16%) và ñây là nhóm tuổi thường xuyên ñi cùng cha mẹ ñi vào vùng
nương, rẫy ñể tham gia vụ mùa trỉa ngô, ñậu và cây thuốc lá, ñặc biệt có 9 trường hợp trẻ em (13,43%) dưới 5
tuổi do các ñối tượng này ñược cha mẹ ñịu vào rừng và rẫy nên có khả năng mắc sốt rét là ñiều khó tránh khỏi.
Trường hợp sốt rét P. vivax trong nghiên cứu, thân nhiệt chỉ dao ñộng khoảng 38,29 ± 1,200C, vào thời ñiểm
nghiên cứu chỉ có 54/64 trường hợp (80,6%) có thân nhiệt 37,50C và số ngày có sốt trước khi vào nghiên cứu 2 4 ngày (3,1 ± 1,1). Một số ca không có biểu hiện sốt, có thể do yếu tố miễn dịch bệnh nhân sống trong vùng SR
hoặc bệnh nhân ñã có tiền sử sốt trước ñó, lúc khám ñã qua cơn cơn và ñiều ñặc biệt trong SR do P. vivax là sốt
cách nhật. Mật ñộ ký sinh trùng thể vô tính dao ñộng 19,207 ± 15,270/µl và giao bào có mặt trong phần lớn các
trường hợp, mật ñộ 108,4 ± 46,2/µl.
Hiệu lực phác ñồ CQ liệu trình 3 ngày ñối với sốt rét do P. vivax
Qua phân tích 64 trường hợp, tỷ lệ ACPR là 90,63%, LCF gồm 6 trường hợp (9,37%), không có trường hợp
thất bại ETF hoặc LPF. Điều ñó cho thấy hiệu lực CQ vấn còn bền vững ñối với P. vivax. Phần lớn các trường
hợp thất bại lâm sàng muộn ñều xuất hiện ký sinh trùng sau ngày D7 và trong khoảng từ D17 ñến D28. Thời ñiểm
xuất hiện lại P. vivax tương tự trong một nghiên cứu trên cỡ mẫu lớn (n = 333) ñược tiến hành tại Indonesia là từ
D17-D30, trung bình là D23, có một số ít xuất hiện sau ngày D30 (Baird và cs., 1997), ở ñó các tác giả dựa trên y
học chứng cứ từ những dữ liệu la bô, cụ thể ño nồng ñộ thuốc CQ + DCQ ñều > 100ng/mL ñối với các trường
hợp thất bại xuất hiện lại KSTSR và thú vị hơn các trường hợp xuất hiện lại KSTSR P. vivax vào các ngày D30
vẫn cho nồng ñộ này vượt ngưỡng 100ng/ml, cho nên các ca bệnh thất bại như thế là kháng thuốc thật sự và càng
không thể quy trách nhiệm kháng này là do lỗi nồng ñộ thuốc CQ trong huyết tương bệnh nhân không ñủ ức chế.
Cũng có những nghiên cứu không phải xuất hiện lại P. vivax mà làm sạch P. vivax như nghiên cứu tiến hành
tại Calcutta và Orissa, Ấn Độ theo dõi ñủ liệu trình 480 trường hợp từ năm 1998-2001 cho kết quả sạch KSTSR
chậm ñến D5 (1,25%), ñến D7 mới sạch hoàn toàn (Nandy A, Addy M., 2003). Một nghiên cứu thực hiện tại phía
tây Kalimantan (Indonesia), với số mẫu 52 trường hợp theo dõi ñủ liệu trình, tỷ lệ kháng lên 23,08% và thời
Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010
251
nguon tai.lieu . vn
Nghiên cứu Y học
ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC PHÁC ĐỒ THUỐC CHLOROQUINE
ĐỐI VỚI SỐT RÉT PLASMODIUM VIVAX CHƯA BIẾN CHỨNG, 2009
Huỳnh Hồng Quang1, Triệu Nguyên Trung*
TÓM TẮT
Đặt vấn ñề: Sốt rét (SR) là bệnh truyền nhiễm ñồng thời là kẻ giết người dẫn ñầu ở các quốc gia ñang phát
triển ở vùng nhiệt ñới và cận nhiệt ñới, ñặc biệt châu Phi. Chloroquine (CQ) ñược sử dụng gần 65 năm qua
trong ñiều trị sốt rét do P. vivax.
Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá hiệu lực phác ñồ CQ trong ñiều trị sốt rét P. vivax chưa biến chứng.
Phương pháp nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tự chứng liên quan ñến ñánh giá ñáp ứng của
KSTSR P. vivax về mặt lâm sàng và ký sinh trùng.
Kết quả nghiên cứu: Với phác ñồ CQ, tỷ lệ ñáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng ñầy ñủ (ACPR) là 90,63%,
thất bại lâm sàng muộn (LCF) là 9,37%, không có thất bại ñiều trị sớm (ETF) và thất bại ký sinh trùng muộn
(LPF); thời gian cắt sốt trung bình là 34,12 ± 12,46 giờ và thời gian làm sạch ký sinh trùng là 42,85 ± 8,14 giờ.
Kết luận: Hiệu lực của CQ vẫn còn bền vững và duy trì ở mức cao ñối với sốt rét do P. vivax, song vì thời
gian cắt sốt và thời gian cắt ký sinh trùng kéo dài, cùng với tỷ lệ thất bại lâm sàng muộn 9,37% chỉ ra CQ có vẻ
ñang giảm dần hiệu lực, nên cần giám sát kháng thuốc thường quy.
Từ khóa: P. vivax.
ABSTRACT
ASSESSMENT OF CHLOROQUIN EFFICACY REGIME IN THE TREATMENT FOR
UNCOMPLICATED VIVAX MALARIA, 2009
Huynh Hong Quang, Trieu Nguyen Trung
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 2 – 2010: 247 - 253
Background: Malaria is a communicable disease and to be a leading killer of the developing countries in
tropic and subtrropic areas, especially in Africa. Chloroquine (CQ) was widely deployed in a global malaria
program to treat vivax malaria nearly 65 years.
Objectives: To assess the efficacy of CQ for treatment of uncomplicated P. vivax malaria.
Method: With study design of randomized clinical trials.
Results: With CQ regimes, ACPR of chloroquine was 90.63%, LCF of 9.37%, none of case has ETF or
LPF. The FCT was 34.12 ± 12.46 hs and PCT was 42.85 ± 8.14 hs.
Conclusion: CQ is once again highly efficacious and stable efficacy in treatment for vivax malaria in
Vietnam. However, LCF 9.37%, FCT and PCT prolonged in time, hence seem to be decreasing of efficacy.
Therefore, routinely antimalarial drug monitoring are very important.
Keywords: P. vivax.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốt rét (SR) vẫn là một vấn ñề y tế công cộng tiếp tục ñe dọa tính mạng cộng ñồng tại nhiều quốc gia thuộc
vùng nhiệt ñới và cận nhiệt ñới. Ước tính hàng năm có khoảng 350 - 500 triệu ca mắc mới với hơn một triệu ca
tử vong do SR trên toàn cẩu, tập trung phần lớn ở trẻ em nhỏ và phụ nữ mang thai tại các quốc gia vùng sa mạc
Sahara, châu Phi(5). Mặc dù phần lớn các trường hợp sốt rét ác tính (SRAT), tử vong và mắc bệnh ñều quy kết
cho P. falciparum, song P. vivax cũng ảnh hưởng ñến gần 100 triệu người mỗi năm trên toàn cầu. 10-20% số ca
P. vivax trên toàn cầu là ở châu Phi, nam Sahara; tại vùng Đông và Nam Phi, P. vivax chiếm khoảng 10% và
riêng tại Tây và Trung Phi, P. vivax chiếm dưới 1%. Ngoài châu Phi, P. vivax chiếm trên 50% và trong ñó ñó 8090% số ca là nằm ở các quốc gia Trung Đông, châu Á, Tây Thái Bình Dương và 10-20% là nằm ở các quốc gia
Trung và Nam Mỹ. Cùng với SR do P. falciparum, thì P. vivax góp phần vào quá trình ñói nghèo, tăng tỷ lệ
trong mô hình bệnh tật tại các quốc gia. Chloroquine (CQ) là một thuốc diệt thể phân liệt mô có hiệu quả hơn 50
1
Viện Sốt rét KST - CT Quy Nhơn
Địa chỉ liên lạc: ThS.Huỳnh Hồng Quang
ĐT:0905 103 496 Email: huynhquangimpe@yahoo.com
Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010
247
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010
Nghiên cứu Y học
năm qua trong việc phòng bệnh và ñiều trị sốt rét do P. vivax. Mãi cho ñến thập kỷ trước, CQ vẫn còn nhạy với
loài P. vivax. Song, tỷ lệ kháng cao với CQ ñã ñược báo cáo lần ñầu tiên tại Papua New Guinea (Rieckmann và
cs., 1989), tiếp ñó tại Indonesia (Baird và cs., 1991) và kháng lan rộng các vùng trên thế giới (Myat Phone Kyaw
và cs., 1993; Than và cs., 1995; Garg và cs., P. T.Giáo và cs., 2002; Vinetz và cs., 2006; Teka H và cs., 2008;
Tjitra E và cs., 2008; Ketama T và cs., 2009; Lee KS và cs., 2009)(1,2,4,7).
Tại Việt Nam nói chung, SR do P. vivax lưu hành nhiều ở các tỉnh phía bắc, dọc biên giới phía tây, gần ñây
tỷ lệ P. vivax cũng tăng lên tại một số tỉnh khu vực miền Trung-Tây Nguyên, trong ñó có tỉnh Ninh Thuận. Khu
vực MT-TN nói riêng với nhiều tỉnh thành có vùng SR trọng ñiểm và tình hình KST kháng với các thuốc cao(6).
Việc ñánh giá hiệu lực phác ñồ thuốc sốt rét ñang dùng và thuốc mới với P. falciparum là một yêu cầu cần thiết
và thường quy, nhất là theo dõi liên tục tại một số ñiểm thuộc vùng sốt rét lưu hành nặng có tỷ lệ kháng cao. Như
các quốc gia Đông Nam Á khác, Việt Nam cũng ñang ñối mặt với nguy cơ lan rộng tiềm tàng P. vivax kháng với
chloroquine. Do ñó, song song hoạt ñộng theo dõi ñáp ứng ký sinh trùng P. falciparum, thiết nghĩ chúng ta
không những không nên xem SR do P. vivax là căn bệnh bị lãng quên, mà còn phải theo dõi thường quy vấn ñề
hiệu lực của CQ ñối với P. vivax, ñể từ ñó có hướng xử trí và thay ñổi phác ñồ thích hợp(9).
Cùng với ý nghĩa ñó, nhằm bổ sung dữ liệu KSTSR kháng thuốc tại Việt Nam, góp phần thay ñổi phác ñồ
chống kháng cho phù hợp từng giai ñoạn, nhận ñịnh thực chất diễn biến kháng thuốc của chủng P. falciparum và
P. vivax ñề xuất các phác ñồ ñiều trị sốt rét phù hợp với thực tế, làm cơ sở cho việc xây dựng chính sách thuốc
sốt rét ở nước ta. Đề tài “Đánh giá hiệu lực phác ñồ CQ trên bệnh nhân SR chưa biến chứng do Plasmodium
vivax tại vùng sốt rét lưu hành xã Ma Nới, Ninh Sơn, Ninh Thuận, năm 2009” ñược tiến hành nhằm ñạt ñược
mục tiêu:
Đánh giá hiệu lực phác ñồ CQ trên bệnh nhân SR chưa biến chứng do Plasmodium vivax;
ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU
Địa ñiểm, thời gian nghiên cứu
Xã Ma Nới, huyện Ninh Sơn, tỉnh Ninh Thuận
Từ tháng 4/2009 - 11/2009.
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân sốt rét Plasmodium vivax chưa biến chứng
Tiêu chuẩn chọn bệnh(10)
Tuổi từ 6 tháng trở lên;
Nhiễm ñơn thuần KSTSR Plasmodium vivax ñược phát hiện bằng kính hiển vi;
Mật ñộ thể vô tính của KSTSR P. vivax trong máu ≥ 250/µl máu;
Nhiệt ñộ nách ≥ 37,5°C hoặc tiền sử có sốt trong vòng 48 giờ trước khi nghiên cứu;
Bệnh nhân có khả năng nuốt và uống thuốc;
Chưa dùng bất kỳ loại thuốc sốt rét nào trước ñó.
Bệnh nhân và/ hoặc gia ñình ñồng ý hợp tác nghiên cứu.
Tiêu chuẩn loại trừ
Nhỏ hơn 6 tháng tuổi và lớn hơn 70 tuổi;
Phụ nữ có thai (test thử âm tính) hoặc ñang cho con bú;
Bệnh nhân SR P. vivax có biểu hiện biến chứng hoặc nặng ñòi hỏi phải nhập viện, hoặc nôn trầm trọng,
không hấp thu ñược thuốc;
Hiện ñang mắc bệnh nhiễm trùng khác;
Nhiễm sốt rét phối hợp P. vivax + P. falciparum hoặc P. malariae
Phương pháp nghiên cứu(3)
Thiết kế nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tự chứng;
Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010
248
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010
Nghiên cứu Y học
Thử nghiệm in vivo 28 ngày theo quy trình WHO 2007-2009.
Cỡ mẫu nghiên cứu
Trong trường hợp dự kiến tỷ lệ thất bại của thuốc CQ trong ñiều trị P. vivax là 5%, ñộ chính xác 5% và
khoảng tin cậy 95% thì cỡ mẫu tối thiểu là 73 ca. Sau khi tính toán cỡ mẫu ban ñầu, thêm 20% so với con số ước
tính ñể phòng khi bệnh nhân bỏ cuộc. Song vì việc ñạt ñược số bệnh nhân như trên là rất hiếm, chúng tôi chọn
con số tối thiểu mang tính ñại diện là 50 và bổ sung (WHO -TEGMC., 2008)
Bảng 1. Tỷ lệ ước tính quần thể và tính cỡ mẫu nghiên cứu
Tỷ lệ ước tính trong quần thể (P), ñộ tin cậy 95%
d 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50
0.05 73 138 196 246 288 323 350 369 380 384
0.10 18a 35a 49a 61 72 81 87 92 95 96
Phân loại ñánh giá hiệu quả ñiều trị
Bảng 2. Bảng ñánh giá hiệu lực phác ñồ ñiều trị theo tiêu chuẩn WHO
Phân loại ñánh giá hiệu lực ñiều trị theo tiêu chuẩn
WHO
Thất bại ñiều trị sớm (ETF_Early Treatment Failure)
Xuất hiện các dấu chứng của sốt rét nguy hiểm hoặc
nghiêm trọng vào ngày D1, D2 hoặc D3, kèm có mặt KSTSR
trong máu;
KSTSR vào ngày D2 cao hơn D0 bất kể thân nhiệt;
Xuất hiện KSTSR trong máu vào ngày D3 ñi kèm thân
nhiệt ≥ 37,5ºC;
KSTSR trong máu vào ngày D3 ≥ 25% so với MĐKSTSR
ngày D0.
Thất bại ñiều trị muộn (LTF_Late Treatment Failure), gồm
có:
Thất bại lâm sàng muộn (LCF_Late Clinical Failure)
Xuất hiện các dấu chứng sốt rét nặng và nguy hiểm vào bất
kỳ ngày nào từ D4 ñến D28 với sự có mặt của KSTSR trong
máu, không có tiêu chuẩn nào của ETF trước ñó;
Có mặt KSTSR trong máu và thân nhiệt ≥ 37,5ºC hoặc có
tiền sử sốt trong vùng sốt rét lan truyền thấp ñến trung bình
ở bất kỳ ngày nào từ D4 ñến D28, không có bất kỳ dấu hiệu
nào của ETF trước ñó;
Thất bại ký sinh trùng muộn (LPF_Late Parasitological
Failure)
Có mặt KSTSR trong máu vào bất kỳ ngày nào từ D7 ñến
D28 và thân nhiệt < 37,5ºC, không có bất kỳ tiêu chuẩn nào
của ETF và LCF trước ñó.
Đáp ứng lâm sàng, KST ñầy ñủ (ACPR_Adequate Clinical
and Parasitological Response)
Không có xuất hiện KSTSR trong máu vào D28, bất luận
nhiệt ñộ nách thế nào và không có bất kỳ tiêu chuẩn nào
của ETF, LCF và LPF trước ñó.
Phân tích và xử lý số liệu
Số liệu phân tích và xử lý theo bảng In vivo Exelsheet form của WHO 2007, 2009.
Khía cạnh ñạo ñức trong nghiên cứu
Đề cương ñã ñược thông qua Hội ñồng khoa học và Đạo y sinh học.
Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010
249
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010
Nghiên cứu Y học
Thử nghiệm hiệu lực phác ñồ ñiều trị ñược tiến hành dưới sự giám sát trực tiếp các cán bộ chuyên
môn, tất cả thời ñiểm, tính an toàn và sự bồi hoàn phải luôn ñảm bảo.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc ñiểm chung của quần thể bệnh nhân nghiên cứu
Tổng số 67 trường hợp nghiên cứu, với thời gian theo dõi 28 ngày không có trường hợp nào rút khỏi
nghiên cứu, chỉ có 3 trường hợp không theo dõi hết liệu trình (4,48%), chỉ còn 64 trường hợp theo dõi ñầy
ñủ liệu trình 28 ngày theo tiêu chuẩn của WHO.
Bảng 3. Một số ñặc ñiểm về dân số học và lâm sàng của nhóm nghiên cứu
Đặc ñiểm nhóm nghiên cứu
Giới tính
Nhóm tuổi
Nam
Nữ
15
13 (19,4%)
Thân nhiệt và cân nặng
Thân nhiệt trung bình (0C)
Cân nặng trung bình (kg)
38,29 ± 1,20
36,5 ± 18,2
Số ngày sốt trước ñiều trị (ngày)
3,1 ± 1,1
Số ca có sốt và
tiền sử có sốt
Nhiệt ñộ ≥
37,50C
Tiền sử có sốt
54 (80,6%)
6 (8,96%)
Mật ñộ KSTSR trung bình
MĐKSTSR thể vô tính
19,207 ± 15,270 /µl
MĐKST thể giao bào trung bình
108,4 ± 46,2/ µl
Nhận xét: 67 trường hợp ñủ tiêu chuẩn nghiên cứu, tuổi trung bình bệnh nhân là 31, giới tính nam thấp hơn
nữ, với nam 31 (46,27%) và nữ giới 36 (53,73%). Phần lớn ở nhóm tuổi 5 - < 15 với 67,16%, trong khi người
lớn chỉ 19,4% và trẻ em < 2 tuổi là 13,43%.
Hiệu lực phác ñồ Chloroquine liệu trình 3 ngày ñối với sốt rét do P. vivax
Bảng 4. Phân loại hiệu lực phác ñồ Chloroquine ñối với P. vivax
Số liệu trên không liên quan ñến
hiệu chỉnh PCR
Hiệu lực
Chỉ số ñánh giá
Số lượng Tỷ lệ (%) Ghi chú
ETF
0
0
LCF
6
9,37
LPF
0
0
ACPR
58
90,63
Tổng số phân tích
64
Rút khỏi nghiên
0
0
cứu
Mất theo dõi
3
4,48
Tổng số nghiên cứu
67
Nhận xét: Số ca có ACPR là 90,63%, LCF là 9,37%, không có trường hợp thất bại LPF hoặc ETF.
Kết quả phân tích chi tiết các trường hợp thất bại ñiều trị
Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010
250
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010
Nghiên cứu Y học
Bảng 5. Phân tích chi tiết về các trường hợp thất bại ñiều trị / xuất hiện lại KSTSR P. vivax
Mã NC
NTCQ03
NTCQ07
NTCQ12
NTCQ37
NTCQ41
NTCQ53
MĐKSTSR/ (giao bào)
Do
D xuất hiện KST
588(0)
12673(16)
3390(40)
96 (0)
6652(14)
21669 (0)
6845(240)
936 (192)
624 (17)
1725 (81)
1272 (36)
1260 (14)
D xuất hiện
KST
Phân
loại
D28
D17
D28
D28
D28
D28
LCF
LCF
LCF
LCF
LCF
LCF
Nhận xét: Trong số 6 trường hợp thất bại lâm sàng muộn (LCF), qua phân tích cho thấy phần lớn xuất hiện
lại P. vivax vào ngày D28.
Hiệu lực cắt sốt và cắt ký sinh trùng P. vivax của phác ñồ Chloroquine
Bảng 6: Hiệu lực cắt sốt và cắt ký sinh trùng P. vivax của phác ñồ Chloroquine
Kết quả phân tích
Tổng số ca phân tích (n = 67)
Thời gian cắt sốt trung bình (FCT)
Thời gian sạch KST T.bình (PCT)
Thông số
năm 2009
64
34,12 ± 12,46
42,85 ± 8,14
Nhận xét: Thời gian cắt sốt TB 34,12 ± 12,46 giờ và cắt ký sinh trùng TB 42,85 ± 8,14 giờ.
BÀN LUẬN
Đặc ñiểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Tổng số 67 trường hợp ñủ tiêu chuẩn ñưa vào nghiên cứu theo thiết kế thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tự
chứng, có 3 trường hợp không theo dõi hết liệu trình (4,48%) vì lý do bệnh nhân bỏ ñi rẫy và ñi học xa ñiểm
nghiên cứu. Trong tổng số trường hợp tham gia nghiên cứu, nam giới chiếm 46,27% và nữ giới 53,73%; phần
lớn bệnh nhân thuộc nhóm tuổi 5 - 15 (67,16%) và ñây là nhóm tuổi thường xuyên ñi cùng cha mẹ ñi vào vùng
nương, rẫy ñể tham gia vụ mùa trỉa ngô, ñậu và cây thuốc lá, ñặc biệt có 9 trường hợp trẻ em (13,43%) dưới 5
tuổi do các ñối tượng này ñược cha mẹ ñịu vào rừng và rẫy nên có khả năng mắc sốt rét là ñiều khó tránh khỏi.
Trường hợp sốt rét P. vivax trong nghiên cứu, thân nhiệt chỉ dao ñộng khoảng 38,29 ± 1,200C, vào thời ñiểm
nghiên cứu chỉ có 54/64 trường hợp (80,6%) có thân nhiệt 37,50C và số ngày có sốt trước khi vào nghiên cứu 2 4 ngày (3,1 ± 1,1). Một số ca không có biểu hiện sốt, có thể do yếu tố miễn dịch bệnh nhân sống trong vùng SR
hoặc bệnh nhân ñã có tiền sử sốt trước ñó, lúc khám ñã qua cơn cơn và ñiều ñặc biệt trong SR do P. vivax là sốt
cách nhật. Mật ñộ ký sinh trùng thể vô tính dao ñộng 19,207 ± 15,270/µl và giao bào có mặt trong phần lớn các
trường hợp, mật ñộ 108,4 ± 46,2/µl.
Hiệu lực phác ñồ CQ liệu trình 3 ngày ñối với sốt rét do P. vivax
Qua phân tích 64 trường hợp, tỷ lệ ACPR là 90,63%, LCF gồm 6 trường hợp (9,37%), không có trường hợp
thất bại ETF hoặc LPF. Điều ñó cho thấy hiệu lực CQ vấn còn bền vững ñối với P. vivax. Phần lớn các trường
hợp thất bại lâm sàng muộn ñều xuất hiện ký sinh trùng sau ngày D7 và trong khoảng từ D17 ñến D28. Thời ñiểm
xuất hiện lại P. vivax tương tự trong một nghiên cứu trên cỡ mẫu lớn (n = 333) ñược tiến hành tại Indonesia là từ
D17-D30, trung bình là D23, có một số ít xuất hiện sau ngày D30 (Baird và cs., 1997), ở ñó các tác giả dựa trên y
học chứng cứ từ những dữ liệu la bô, cụ thể ño nồng ñộ thuốc CQ + DCQ ñều > 100ng/mL ñối với các trường
hợp thất bại xuất hiện lại KSTSR và thú vị hơn các trường hợp xuất hiện lại KSTSR P. vivax vào các ngày D30
vẫn cho nồng ñộ này vượt ngưỡng 100ng/ml, cho nên các ca bệnh thất bại như thế là kháng thuốc thật sự và càng
không thể quy trách nhiệm kháng này là do lỗi nồng ñộ thuốc CQ trong huyết tương bệnh nhân không ñủ ức chế.
Cũng có những nghiên cứu không phải xuất hiện lại P. vivax mà làm sạch P. vivax như nghiên cứu tiến hành
tại Calcutta và Orissa, Ấn Độ theo dõi ñủ liệu trình 480 trường hợp từ năm 1998-2001 cho kết quả sạch KSTSR
chậm ñến D5 (1,25%), ñến D7 mới sạch hoàn toàn (Nandy A, Addy M., 2003). Một nghiên cứu thực hiện tại phía
tây Kalimantan (Indonesia), với số mẫu 52 trường hợp theo dõi ñủ liệu trình, tỷ lệ kháng lên 23,08% và thời
Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010
251