Xem mẫu
- tạp chí nhi khoa 2019, 12, 2
Bệnh tự viêm - báo cáo trường hợp
Sốt Địa Trung Hải
Phan Nguyễn Liên Anh, Nguyễn Minh Tuấn, Cao Trần Thu Cúc,
Nguyễn Thị Minh Tâm, Trần Cao Dung, Lương Thị Xuân Khánh, Trần Ngọc Kim Anh,
Mã Phương Hạnh, Nguyễn Thùy Dương, Nguyễn Hoàng Phùng Hà, Bùi Thị Thúy Hằng,
Hồ Sam Vinh, Kiều Thị Kim Hương, Ngô Thị Hồng Đào, Dương Thị Mỹ Lệ
Bệnh viện Nhi Đồng 1 - Thành phố Hồ Chí Minh
TÓM TẮT
Bệnh tự viêm là khái niệm mới, gồm nhóm các triệu chứng sốt chu kỳ, phát ban và viêm
thanh mạc. Cơ chế sinh bệnh chính liên quan đến hệ miễn dịch tự nhiên là do rối loạn điều hòa
inflammasome và sản xuất interleukin 1 quá mức. Chẩn đoán bệnh dựa vào kiểu hình lâm
sàng và chẩn đoán phân biệt. Chẩn đoán sớm và điều trị bệnh hiệu quả giúp ngăn ngừa tổn
thương cơ quan không hồi phục. Bài viết tổng hợp các đặc diểm di truyền học, sinh lý bệnh,
biểu hiện lâm sàng và điều trị của bệnh tự viêm. Ngoài ra, chúng tôi báo cáo một trường hợp
bé trai 18 tháng được chẩn đoán sốt Địa Trung Hải - bệnh tự viêm đơn gen thường gặp nhất
- mang đột biến MEFV, có biến chứng trên hệ huyết học, tiết niệu và thất bại với điều trị ban
đầu bằng colchicine.
ABSTRACT
AUTOINFLAMMATORY DISEASE Case Report of a Familial
Autoinflammatory syndromes are a newly understood group of conditions characterized by
recurrent episodes of fever, rash, and serositis. Dysregulation of inflammasome and overproduction
of interleukin-1 play a major role in the pathogenesis of autoinflammatory diseases. The diagnosis of
these rare conditions rely on recognising the pattern of presentation and differential diagnosis. Early
diagnosis and effective therapy are critical to prevent irreversible organ damage. This article reviews
the genetics, pathophysiology, clinical presentation, and treatment of autoinflammatory diseases.
Futhermore, we report a 18 - month - boy who was diagnosed Familial Mediterranean Fever (FMF)
which was a common monogenic autoinflammatory disease. He had MEFV mutation, hematologic,
urologic complications and failed prior colchicine treatment.
Nhận bài: 15-3-2019; Chấp nhận: 5-4-2019
Người trách nhiệm chính: Phan Nguyễn Liên Anh
Địa chỉ liên hệ: Bệnh viện Nhi Đồng 1 - TP. Hồ Chí Minh
Email: bslienanh@gmail.com
10
- phần tổng quan
1. ĐẶT VẤN ĐỀ inflammasome - phức hợp những protein riêng
biệt kết hợp với nhau - có vai trò chuyển proIL1β
Bệnh tự viêm là nhóm bệnh đa dạng về kiểu
dạng bất hoạt thành dạng cytokine tiền viêm
gen nhưng có chung kiểu hình lâm sàng điển
IL1β. Inflammasome hình thành qua trung gian
hình gồm những đợt sốt tái đi tái lại sốt, ban da,
nhiều tín hiệu khác nhau: sản phẩm vi sinh vật,
viêm thanh mạc, hạch to và triệu chứng liên quan
các chất nội sinh như cholesterol, acid uric hay
hệ cơ xương khớp. Nhóm bệnh này gồm sốt Địa cytokine tiền viêm và chemokine [14] (Hình 1).
Trung Hải (FMF), hội chứng tăng IgD (HIDS), hội Sốt Địa Trung Hải (FMF) là bệnh tự viêm thường
chứng liên quan thụ thể yếu tố hoại tử u chu kỳ gặp nhất, được báo cáo ở quần thể dân số Địa
(TRAPS), hội chứng liên quan cryopyrin chu kỳ Trung Hải (Ả Rập, Thổ Nhĩ Kỳ, Ý…) nhưng vẫn được
(CAPS) và gần đây có thêm hội chứng Blau, hội ghi nhận nhiều ở quần thể dân số không phải Địa
chứng viêm khớp dạng thấp, viêm da hoại tử, Trung Hải (Trung Quốc, Nhật Bản, châu Âu). Bệnh
mụn trứng cá chu kỳ (PAPA) [6]. Trong bệnh tự được mô tả từ năm 1949 nhưng chưa biết nguyên
viêm, đột biến gen dẫn đến rối loạn điều hòa hệ nhân cho đến khi tìm ra đột biến gen MEFV vào
miễn dịch tự nhiên gây biểu hiện viêm toàn thân năm 1997. Kinh điển, FMF di truyền trội trên nhiễm
tái đi tái lại. Nhiều bệnh nhi có người trong gia sắc thể thường nhưng vẫn có nhiều bệnh nhân
đình có cùng biểu hiện lâm sàng chứng tỏ vai trò chỉ mang đột biến dị hợp tử. Gen MEFV mã hóa
di truyền trong nhóm bệnh này. Trong bệnh tự pyrin - protein đóng vai trò quan trọng trong kiểm
viêm không có hiện tượng tự hoạt hóa lympho soát sản xuất IL1 (Hình 1). FMF xảy ra do đột biến
T và điển hình là không sinh bệnh qua cơ chế điểm im lặng trên gen MEFV nằm trên nhánh ngắn
kháng nguyên kháng thể. nhiễm sắc thể số 16 mã hóa cho protein pyrin gây
Bài này trình bày tổng quan về di truyền, sinh bất thường chức năng inflammasome dẫn đến
lý bệnh, biểu hiện lâm sàng của nhóm bệnh tự hoạt hóa các cytokine tiền viêm IL1β, IL18, TNFα,
viêm. Đồng thời, báo cáo một trường hợp bé trai IL6, IL17, interferon type 1 (IFN α, IFN β) và hệ thống
18 tháng có tình trạng sốt kéo dài, mang đột biến bổ thể. IL1β tăng quá mức gây ảnh hưởng hệ thống
MEFV và điều trị thất bại với colchicine. như sốt, hạ huyết áp, tổn thương mô, lắng đọng
2. TỔNG QUAN VỀ BỆNH TỰ VIÊM neutrophil nhiều vị trí, tăng các chất phản ứng
pha cấp tính CRP, SAA và nguy cơ cao sốc giảm thể
Hệ miễn dịch tự nhiên là tuyến phòng thủ tích. Mức tăng các pha phản ứng cấp tính theo thời
miễn dịch đầu tiên. Không giống đáp ứng miễn gian dẫn đến thoái hóa tinh bột gây tổn thương
dịch thích ứng, đáp ứng miễn dịch tự nhiên mô nặng hơn nữa. Gen MEFV gồm 10 exon và đột
không đặc hiệu cho kháng nguyên và khi nó bị biến tìm thấy trên các exon 1,2,3,5,9,10. Trong 5
kích hoạt thì không gây miễn dịch trí nhớ. Hệ đột biến gây ra FMF thì 4 đột biến nằm trên exon
miễn dịch tự nhiên gồm các tế bào máu (bạch 10: M680I, M694V, M694I, and V726A và 1 đột biến
cầu đa nhân trung tính, tế bào Dendritic, đại thưc trên exon 2: E148Q. Ngoài ra, bệnh nhân Crohn có
bào, tế bào giết tự nhiên), protein tín hiệu tiền mang đột biến MEFV cũng có nguy cơ cao biểu hiện
viêm (cytokine) và hệ thống bổ thể. Interleukin 1 ngoài ruột và có thắt đại tràng. Bệnh xơ cứng rải
(IL1), interleukin 6 (IL6) và yếu tố hoại tử u (TNFα) rác mang đột biến này thường liên quan bệnh tiến
là yếu tố tiền viêm quan trọng và mạnh nhất của triển nhanh [4]. Mặc dù FMF biểu hiện bệnh từ 5 -15
hệ miễn dịch tự nhiên. Cho đến nay, hầu như tất tuổi, tuy nhiên có 20% bệnh nhân biểu hiện sau 20
cả đột biến liên quan đến bệnh tự viêm đều gây tuổi, điển hình là những cơn sốt trên 102°F (38,9°C)
rối loạn điều hòa tín hiệu trong hệ miễn dịch tự và kéo dài dưới 72 giờ và kèm theo hiện tượng viêm
nhiên gây ra trạng thái tiền viêm và thường dẫn thanh mạc dữ dội, thậm chỉ có thể cần phải phẫu
đến con đường chung cuối cùng là kích hoạt thuật để thăm dò.
11
- tạp chí nhi khoa 2019, 12, 2
Thụ thể TNF
hòa tan
Hình 1. Hệ thống miễn dịch tự nhiên trong bệnh tự viêm đơn gen
FMF = Familial Mediterranean fever PSTPIP1 = Proline - Serine - Threonine Phosphatase
HIDS = Hyperimmunoglobulin D syndrome Interacting Protein 1
TRAPS = Tumor necrosis factor receptor-associated periodic MVK = Mevalonate kinase
syndrome ASC = Apoptosis – associated speck - like protein
CAPS = Cryopyrin-associated periodic syndromes contaning a CARD
PAPA = Pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne NF - kB= nuclear factor - kappa B
TNF = Tumor necrosis factor IL = interleukin
NLRP3 = NOD -like receptor pyrin domain - containing - 3 NOD2 = Nucleotide - binding protein oligomerization
domain - containing protein 2
Khoảng 70% bệnh nhân có viêm khớp (chủ giảm độ nặng và tần suất chu kỳ viêm. Chỉ có
yếu ở chân) và 40% tiến triển hồng ban, thậm chí 5-10% không đáp ứng với colchicine một phần
là sẩn hồng ban sưng, nóng, đỏ, đau ở chi dưới. do phải giảm liều liên quan tác dụng phụ trên
Sinh thiết da thấy chủ yếu hình ảnh thâm nhiễm đường tiêu hóa. Đối với các bệnh nhân này, các
tế bào viêm, bạch cầu đa nhân trung tính lan tỏa. thuốc sinh học thế hệ mới ức chế hoạt động của
Cận lâm sàng cho thấy các xét nghiệm phản ứng IL1 như anakinra, rilonacept… đạt hiệu quả cao.
viêm tăng cao trong chu kỳ sốt và bình thường Thông thường, các đợt viêm của FMF giảm dần
giữa các chu kỳ. Chẩn đoán dựa trên lâm sàng tần suất và độ nặng theo tuổi nhưng tiên lượng
nghi ngờ, giải trình tự gen MEFV và đáp ứng điều và nguy cơ thoái hóa tinh bột liên quan kiểu hình
trị với colchicine. Nếu bệnh không được điều trị lâm sàng và kiểu đột biến gen [10]. Biểu hiện
thì tình trạng viêm tái đi tái lại sẽ dẫn đến thoái lâm sàng của FMF có thể đa dạng từ không triệu
hóa tinh bột ở thận và gan, tuy nhiên nguy cơ chứng cho đến biến chứng nặng nề (thoái hóa
này còn tùy thuộc nhiều yếu tố như đại lý, kiểu tinh bột). Đột biến đồng hợp tử M694V liên quan
gen MEFV và kiểu amyloid A nên biến chứng này đến biểu hiện lâm sàng sớm, nặng, nhiều biến
được tầm soát ít nhất là mỗi năm. Bệnh nhân chứng. Trong khi đó đột biến E148Q thường liên
FMF dễ tiến triển viêm mạch máu như Henoch - quan biểu hiện nhẹ [17].
Scholein, viêm nút quanh động mạch hay Behcet. FMF được chia làm hai kiểu: loại 1 điển hình là
Colchicine là thuốc điều trị chính của FMF trong những chu kỳ sốt tái đi tái lại, viêm thanh quản,
gần 40 năm qua với hiệu quả nổi bật là hết triệu viêm phúc mạc, viêm màng phổi, viêm khớp, loại 2
chứng ở 70% số bệnh nhân và 25% bệnh nhân biểu hiện thoái hóa tinh bột là triệu chứng đầu tiên.
12
- phần tổng quan
Bệnh thường khởi phát dưới 20 tuổi (90% trường nhân trung tính, tăng CRP, SAA, VS và fibrinogen.
hợp) và dưới 10 tuổi (60% trường hợp). Chẩn đoán Phân tích nước tiểu sẽ thấy tiểu máu thoáng qua
FMF dựa trên lâm sàng sốt tái đi tái lại liên quan hoặc tiểu đạm. Tiểu đạm là chỉ điểm của tình trạng
viêm thanh mạc (đau ngực, đau bụng, viêm khớp) thoái hóa tinh bột. Mặc dù FMF di truyền trội trên
kéo dài khoảng 1- 4 ngày và hết tự nhiên, tiền căn nhiễm sắc thể thường nhưng vẫn có nhiều bệnh
gia đình, chủng tộc, xét nghiệm cận lâm sàng, xét nhân FMF chỉ mang đột biến dị hợp tử hoặc không
nghiệm gene và đáp ứng điều trị với colchicine. tìm thấy đột biến nào. Bệnh nhân có 1 tiêu chuẩn
Tiêu chuẩn Tel Hashomer [13] [Bảng 1] được sử chính là sốt tái diễn và 1 tiêu chuẩn phụ hồng ban
dụng rộng rãi để chẩn đoán FMF nhưng ít đặc hiệu theo Tel Hashomer [13] [Bảng 1] và chẩn đoán xác
ở trẻ em (55%) vì biểu hiện lâm sàng của trẻ em rất định khi giải trình tự gen phát hiện 1 đột biến đồng
khác người lớn và trẻ em không thể mô tả chính hợp tử và 1 đột biến dị hợp tử tìm trên gen MEFV, có
xác độ nặng và vị trí điểm đau. Cận lâm sàng cho tăng các phản ứng viêm đặc biệt là SAA và về bình
thấy tăng các phản ứng viêm: tăng bạch cầu đa thường khi bớt sốt phù hợp với diễn tiến của FMF.
Bảng 1. Tiêu chuẩn Tel Hashomer [13]
Tiêu chuẩn chính Tiêu chuẩn phụ
Sốt tái diễn kem theo viêm thanh mạc (viêm phúc mạc, viêm
Nhiều đợt sốt tái đi tái lại
màng hoạt dịch hay viêm màng phổi)
Thoái hóa tinh bột của thể amyloid A mà không có bệnh trước đó Hồng ban dạng sẩn
Đáp ứng tốt với colchicine FMF ở bố me, anh chị em ruột
Chẩn đoán theo tiêu chuẩn Hashomer: 2 chính sinh tổng hợp cholesterol ngay sau bước khử
hoặc 1 chính và 2 phụ. Chẩn đoán có thể: 1 chính 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA). Đột
và 1 phụ. biến chủ yếu là đột biến im lặng trong khu vực bảo
Khi tình trạng viêm mạn tính kéo dài sẽ dẫn tồn protein cao, dẫn đến giảm hoạt động MVK (1%
đến tăng cytokine tiền viêm làm tăng sản xuất - 5% so với bình thường). Con đường khử HMG - CoA
hepatocyte của giai đoạn viêm cấp, tăng amyloid gián đoạn dẫn đến giảm sản xuất geranylgeranyl
A huyết thanh (SAA). Sau đó, SAA được chia nhỏ pyrophosphate gây tăng phóng thích IL1β từ tế bào
thành những mảnh monocyte và đại thực bào monocyte ngoại biên và kích hoạt triệu chứng viêm
lắng đọng trong mô gan, thận, tim, đường tiêu [8]. Các đợt viêm của HIDS thường bắt đầu từ tuổi
hóa, lách… Theo thời gian, sự lắng đọng này tiến rất nhỏ với hơn 70% bệnh nhân khởi phát trước 2
triển thành thoái hóa tinh bột thứ phát - biến tuổi và thường liên quan các đợt chủng ngừa. Đợt
chứng thường gặp ở FMF không được điều trị - viêm thường kéo dài 4 ngày, dài hơn so với FMF giúp
lan tỏa nhiều cơ quan nhưng thường gặp nhất là phân biệt giữa HIDS và FMF. Hơn 90% bệnh nhân có
ở thận. Mục tiêu điều trị FMF là giảm các giai đoạn hạch cổ, 80% có hồng ban điển hình ở lòng bàn tay
viêm cấp tính, ngừa biến chứng thoái hóa tinh và bàn chân, 70% có đau đầu, viêm khớp và đau
bột. Colchicine là điều trị tiêu chuẩn, nên bắt đầu bụng. Suốt giai đoạn viêm, các phản ứng viêm cấp
sớm ngay khi chẩn đoán FMF và uống suốt đời và tính tăng cao. IgD tăng cao nhưng không đặc hiệu
kéo dài cuộc sống. Điều trị ưu tiên kế tiếp là chất cho HIDS mà còn có trong FMF hoặc bệnh Still hoặc
ức chế IL1, chất đối kháng thụ thể IL1, kháng thể ở người hút thuốc lá. Ngoài ra, nồng độ IgD thường
đơn dòng kháng IL1β, các chất sinh học như chất xuyên dao động và độ nhạy của kit xét nghiệm cũng
ức chế TNFα. thay đổi nên đánh giá nồng độ mevalonate kinase
Hội chứng tăng immunoglobulin D (HIDS) là nước tiểu trong suốt giai đoạn viêm là xét nghiệm
bệnh tự viêm di truyền lặn trên nhiễm sắc thể nhạy, đặc hiệu và đáng tin cậy hơn IgD huyết thanh.
thường do đột biến gen tổng hợp mevalonate Mặc dù giải trình tự gen là tiêu chuẩn vàng chẩn
kinase (MVK) - enzyme quan trọng trên con đường đoán HIDS nhưng vẫn có 30% bệnh nhân có biểu
13
- tạp chí nhi khoa 2019, 12, 2
hiện lâm sàng phù hợp nhưng không mang đột di truyền giúp xác định chẩn đoán, tuy nhiên xác
biến gen. Corticosteroid đường uống đạt hiệu quả suất phát hiện đột biến TNFRSF1A phụ thuộc rất
trong HIDS nhưng có tác dụng phụ lâu dài không lớn vào việc bệnh nhân có tiền căn gia đình hay
mong muốn. Entanercept là protein tổng hợp bao không. Trong một loạt 28 bệnh nhân có hội chứng
gồm thụ thể TNF hòa tan và phần Fc protein IgG1 viêm tái phát và đột biến TNFRSF1A thì có 9 trường
của người đạt hiệu quả ở một số bệnh nhân. Chất ức hợp (32%) có tiền sử gia đình trong khi ờ 176 bệnh
chế IL1 cũng hiệu quả trong điều trị ức chế các đợt nhân có triêu chứng giống như TRAPS và không có
viêm. Mặc dù tần suất đợt viêm giảm dần theo tuổi tiền căn gia đình thì thường không mang tìm thấy
nhưng về lâu dài chất lượng sống vẫn thấp hơn so đột biến. Corticosteroid đường toàn thân đạt hiệu
với nhóm chứng [22]. quả trong điều trị TRAPS nhưng thường cần liều
Hội chứng liên quan thụ thể yếu tố hoại tử u cao. Etanercept có khả năng kết nối cả TNF màng
chu kỳ (TRAPS) được mô tả từ năm 1982 ở đại gia và TNF hòa tan giải thích hiệu quả điều trị tương
đình từ Scotland và Ireland mắc hội chứng mới gọi đối trong TRAPS mặc dù các chất ức chế TNF khác
là sốt Hibernian điển hình với sốt tái đi tái lại, ban đã được chứng minh là không hiệu quả. Khi dùng
da và đau bụng. Năm 1998, bệnh được tìm ra là di Etanercept, tiên lượng của bệnh nhân tương đối
truyền trội trên nhiễm sắc thể thường với tên viết tốt, thậm chí có hiệu quả điều trị trong các trường
tắt là TRAPS, có biểu hiện lâm sàng liên quan hàng hợp thoái hóa tinh bột ở thận từ lâu, nhưng hiệu
loạt đột biến mã hóa cho thụ thể bề mặt tế bào của quả suy giảm theo thời gian do kháng thuốc.
TNF (TNFSF1A). Đột biến R92Q có tần suất lên đến Anakinra phong tỏa IL1 hiệu quả kéo dài trong các
4% dân số, không tác động đến cấu trúc và chức báo cáo hàng loạt ca cho thấy đây là hướng thay
năng của protein thụ thể TNF và liên quan đến thế trong các trường hớp kém đáp ứng [9] [Bảng 2].
nhiều bệnh khác nhau. Ngược lại đột biến P46L Hội chứng liên quan cryopyrin chu kỳ (CAPS) là
có tần số allen 1% và liên quan đến các bệnh nhẹ bệnh tự viêm di truyền có biểu hiện lâm sàng đa
hơn, khởi phát muộn hơn, giai đoạn viêm ngắn dạng nhất. CAPS gồm 3 kiểu hình chồng chéo lên
hơn và ít gây nguy cơ thoái hóa tinh bột. Các đột nhau: hội chứng tự viêm liên quan nhiệt độ lạnh
biến R92Q và T61I ngày càng được báo cáo nhiều ở thể gia đình (FCAS), hội chứng Muckle Wells (MWS)
bệnh nhân người lớn mắc lupus ban đỏ hệ thống, và rối loạn viêm da hệ thống khởi phát từ sơ sinh
viêm khớp dạng thấp hay xơ cứng rải rác [11]. Đợt (NOMID) [1]. Các triệu chứng CAPS bắt nguồn từ
viêm trong TRAPS thường kéo dài hơn 7 ngày, giúp đột biến gen NLRP3 mã hóa cho protein cyropyrin
phân biệt với FMF và HIDS. Bệnh có thể khởi phát gây bất thường cấu trúc cyropyrin dẫn đến hoạt
từ tuổi sơ sinh đến trưởng thành nhưng thường động bất thường của inflammasome gây tăng sản
nhất là trong giai đoạn tập đi. Hầu hết bệnh nhân xuất IL1β. Không có sự liên quan giữa kiểu hình và
bị đau cơ nặng, đau bụng, đau ngực do viêm màng kiểu gen trong CAPS do cùng một đột biến điểm
phổi. Nghiên cứu hàng loạt ở một trung tâm năm NLRP3 có thể có các kiểu lâm sàng khác nhau. Các
2002 cho thấy hơn 1/2 số bệnh nhân TRAPS phải đặc điểm của FCAS, MWS, NOMID chồng chéo
phẫu thuật ổ bụng và trong đó xác định 10% có nhau hỗ trợ giả thuyết các gen điều chỉnh đóng
ruột hoại tử nhưng khi sinh thiết chỉ có hình ảnh vai trò quan trọng trong biểu hiện kiểu hình. Di
xâm nhập tế bào đơn nhân ở lớp thanh dịch. truyền trong CAPS là di truyền trội trên nhiễm sắc
Cũng giống FMF và HIDS, TRAPS cũng có phát ban thể thường nhưng đột biến tự phát cũng thường
thường trên một chi, lan dần ra, từ gần đến xa đi gặp. Trong thực tế khoảng 2/3 bệnh nhân không
cùng triệu chứng đau cơ, có thể có viêm kết mạc có đột biến NOMID nhưng lại mang đột biến sinh
và phù nề quanh hốc mắt. Cận lâm sàng cho thấy dưỡng NLRP3 cho thấy thể khảm đột biến NLRP3
tình trạng viêm toàn thân, các phản ứng viêm sinh dưỡng góp phần biểu hiện lâm sàng. Đặc
tăng cao trong các chu kỳ viêm, và một số trường điểm nổi bật của CAPS là sốt tái diễn, mề đay, viêm
hợp có thể kéo dài cả giữa các chu kỳ. Xét nghiệm hệ thần kinh trung ương. CAPS có thể khởi phát
14
- phần tổng quan
từ giai đoạn sơ sinh cho đến trẻ nhỏ nhưng ít thấy gây tương tác protein proline-serine-threonine
báo cáo ở người lớn. Bệnh nhân FCAS thường biểu phosphatase thích ứng với protein trong tương
hiện cơn sốt ngắn < 24 giờ, đau khớp, mề đay khi bào (PSTPIP1) gây tăng sản xuất IL1β dẫn đến
nhiệt độ xung quanh giảm xuống đột ngột. Bệnh các triệu chứng viết tắt trong từ PAPA. Hội chứng
nhân MWS có đợt viêm thường xuyên và kéo dài Majeed do đột biến gen LPIN2 gây khởi phát
hơn, có thề hoặc không liên quan thay đổi nhiệt độ sớm viêm tủy xương đa ổ tái phát mạn tính, viêm
môi trường xung quanh. Bệnh nhân có sốt, nổi mề da do bạch cầu trung tính và thiếu máu do loạn
đay và tiến triển đau khớp, đau đầu do viêm màng sinh dòng hồng cầu. Hội chứng Blau (u hạt, viêm
não vô trùng. Bệnh nhi NOMID thường có sốt, mề khớp và viêm màng bồ đào) có đột biến gen
đay kéo dài ngay sau khi sinh và viêm màng não NOD2/CARD15 [16]. Các trường hợp DIRA, PAPA
vô trùng mạn tính có thể dẫn đến phù gai hay teo và Blau được báo cáo là đáp ứng tốt với điều trị
thần kinh thị giác. Đặc trưng kèm theo của NOMID đối kháng IL1. Hội chứng sốt, loét miệng, viêm
là bướu trán xương sọ, sự tăng trưởng quá mức họng và hạch chu kỳ (PFAPA) thường khởi phát
của các đầu xương dài và chậm phát triển. Nhiều ở trẻ nhỏ nhưng vẫn có các được báo cáo ở người
bệnh nhân FCAS không cần điều trị mà chỉ cần lớn. Bệnh nhân mắc PFAPA có thể có những đợt
di chuyển đến vùng khí hậu ấm hơn, tránh thay sốt có thể dự đoán trước, kéo dài khoảng 5 ngày
đổi nhiệt độ xung quanh đột ngột. Mặt khác, để và thường lặp lại mỗi 4 tuần. Giữa các đợt viêm,
điều trị CAPS thành công cần kiểm soát hoạt động bệnh nhân khỏe mạnh, nhưng trong các đợt
của IL1β. Bệnh nhân MWS và NOMID cần điều trị
viêm bệnh nhân thường loét miệng, viêm họng
chất đối kháng IL1 và các thuốc sinh học (anakinra,
dịch tiết hoặc không tiết dịch, hạch cổ sưng to và
rilonacept và kanakinumab) giúp giảm triệu chứng
mềm. Không có đột biến đơn gen nào được tìm
và kiểm soát lâu dài. Phần lớn tiên lượng của bệnh
thấy nhưng 45% bệnh nhân có bố mẹ hay anh chị
nhân CAPS là dựa vào kiểu hình. Bệnh nhân FCAS
em ruột có sốt tái diễn và 12% bệnh nhân có bố
thường cải thiện tần suất và độ nặng theo thời
mẹ hay chị em ruột có kiểu hình tương tự PFAPA
gian, ít có nguy cơ thoái hóa tinh bột. Bệnh nhân
chứng minh nguyên nhân gây bệnh do đột biến
MWS có tiên lượng tốt nếu điều trị với chất đối
gen. Những nghiên cứu gần đây chứng minh việc
kháng IL1 và ít có nguy cơ thoái hóa tinh bột, mất
kích hoạt bổ thể điều hòa bởi lympho T và sản
thính giác. Tuy nhiên, bệnh nhân NOMID có nguy
xuất IL1 thay đổi ở bệnh nhân PFAPA chứng minh
cơ cao mất thính lực, chậm phát triển, thoái hóa
tinh bột trừ khi được phát hiện và điều trị sớm. Tỷ giả thiết PFAPA là bệnh tự viêm. Do bệnh có bản
lệ tử vong ở bệnh nhân NOMID lên đến 20% nếu chất tự giới hạn nên chỉ điều trị ở bệnh nhân có
không được điều trị [2][6][Bảng 2]. tình trạng nghiêm trọng. Nhiệt độ sốt có thể đáp
Các hội chứng tự viêm khác như là rối loạn tự ứng một phần với thuốc kháng viêm nosteroids
viêm liên quan NLRP12. Nhóm bệnh nhân có biểu nhưng không hiệu quả để rút ngắn thời gian hay
hiện lâm sàng CAPS nhưng không thấy đột biến tần suất đợt viêm [20]. Một hay 2 liều prednisone
tại locus NLRP3 mà có đột biến cùng nhóm NLRP (1 mg/kg) trong vòng 6 giờ sau khi khởi phát sốt
khác biểu hiện ở tế bào đơn nhân máu ngoại biên có hiệu quả ngưng sốt ở 90% bệnh nhân, tuy
trên gen NLRP12 nên được gọi là bệnh tự viêm nhiên hơn 50% bệnh nhân tăng tần suất những
liên quan NLRP12 [12]. Thiếu chất đối kháng thụ đợt viêm sau khi dùng corticosteroid toàn thân.
thể IL1 là chất đối kháng tự nhiên của IL1α và Các điều trị bổ sung như colcichine hằng ngày
IL1β. Ở bệnh nhân thiếu chất đối kháng thụ thể có thể kéo dài thời gian giữa các đợt viêm và
IL1 (DIRA), hoạt động của các protein tiền viêm cimetidine (Tagamet) có thể ngăn chặn các đợt
không hiệu quả dẫn đến mụn mủ da và viêm viêm ở 1/3 số bệnh nhân. Tiên lượng của PFAPA
xương nặng. Hội chứng viêm khớp, viêm da hoại khá tốt, có đến 40% không cần can thiệp điều trị
tử, mụn trứng cá chu kỳ (PAPA) do đột biến gen nhưng giảm tần suất và mức độ các đợt viêm [5].
15
- tạp chí nhi khoa 2019, 12, 2
Bảng 2. Đặc điểm các bệnh tự viêm đơn gen
Hội Thời gian Kiểu di Nguy cơ thoái
Lâm sàng Gene Điều trị
chứng đợt viêm truyền hóa tinh bột
Viêm thanh mạc Colchicine
FMF Viêm khớp < 72 giờ Di truyền lặn MEFV (Colcryst) +++
Ban da Ức chế IL1
Hạch cổ
Prednisone
Ban
Etancercept
Viêm khớp
HIDS 3 - 5 ngày Di truyền lặn MVK (Enbrel) -
Đau đầu
Ức chế IL1
Khởi phát sau chích
Kháng IL6
ngừa
Đau cơ Prednisone
Viêm thanh mạc Etancercept
TRAPS 7 - 10 ngày Di truyền trội TNFRSF1A ++
Phù nhãn cầu IL-1 inhibition
Hồng ban di chuyển Anti-IL-6
CAPS
FCAS Mề đay, đau khớp < 24 giờ Di truyền trội NLRP3 Tránh lạnh -
Mề đay
Viêm khớp
MWS Đau đầu 5- 7 ngày Di truyền trội NLRP3 Chất ức chế IL1 ++
Mất thính lực
Mề đay
Viêm khớp
Đau đầu
NOMID Liên tục Di truyền trội NLRP3 Chất ức chế IL1 +
Giảm thính lực
Phù gai thị
Thay đổi về xương
FMF = Familial Mediterranean fever
HIDS = Hyperimmunoglobulin D syndrome
TRAPS = Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome
CAPS = Cryopyrin-associated periodic syndromes
FCAS = Familial cold autoinflammatory syndrome
MWS = Muckle-Wells syndrome
NOMID = Neonatal-onset multisystemic inflammatory disorder
3. BÁO CÁO CA BỆNH tình trạng sốt kéo dài tương tự. Các xét nghiệm
tầm soát nguyên nhân lao, bệnh máu ác tính,
Bé trai 18 tháng tuổi nhập viện vì tình trạng bệnh tự miễn, suy giảm miễn dịch mắc phải đều
tăng thân nhiệt kéo dài từ sau sinh, sốt cao liên trong giới hạn bình thường. Các xét nghiệm cấy
tục từ 9 tháng trở đi (37,7 đến 40°C) kèm theo máu âm tính, xét nghiệm dịch phế quản ở các
từng đợt viêm hô hấp dưới sau đó diễn tiến hội đợt viêm hô hấp dưới tìm được các tác nhân
chứng thực bào máu thứ phát sau viêm phổi. Pneumocystis jirovecni, Haemophilus influenzae
Sau khi điều trị hội chứng thực bào máu với và coronavirus. Tầm soát suy giảm miễn dịch bẩm
IVIG, dexamethasone 8 tuần tấn công, bệnh sinh thấy tế bào máu ngoại biên, nồng độ kháng
nhân giảm nhiệt độ đỉnh nhưng vẫn còn nhưng thể trong giới hạn bình thường. Phân tích quần
đợt sốt tái đi tái lại dao động từ 37,7 đến 38,5°C thể lymphocyte thấy giảm nhẹ TCD4, tăng tỷ lệ
theo chu kỳ 3-5 ngày và nhiều đợt phát ban kèm tế bào NK, đảo ngược tỷ lệ TCD4/TCD8. Kết quả
theo. Tiền căn gia đình có bác ruột mất không chụp cắt lớp không thấy hình ảnh tuyến ức. Xét
rõ nguyên nhân từ 8 tháng tuổi, không có ai có nghiệm lai tại chỗ huỳnh quang nhiễm sắc thể
16
- phần tổng quan
Fish không thấy mất đoạn 22q11. Bệnh nhân nghiệm phản ứng viêm cho thấy amyloid A huyết
được tầm soát chức năng lympho T đáp ứng với thanh, tốc độ máu lắng VS đều tăng, CRP trong
phytohemaglutinin, concavanalin A, αCD3 và giới hạn bình thường. Bệnh nhi được chẩn đoán
αCD28 trong giới hạn bình thường. Tỷ lệ tế bào FMF và điều trị với colcichin liều 0,3mg/ngày.
lympho T trưởng thành, T naive, T trí nhớ đều Trong 3 tháng đầu sau điều trị, nhiệt độ giảm còn
trong giới hạn bình thường chứng tỏ tuyến ức lạc 37°5 - 38°, phản ứng viêm SAA, VS đều về bình
chỗ. Bệnh nhân tiếp tục diễn tiến sốt tái đi tái lại, thường, tiểu máu vi thể có cải thiện nhưng vẫn
thiếu máu nhẹ, tiểu máu vi thể và thay đổi cấu còn thiếu máu nhẹ và thay đổi cấu trúc chủ mô
trúc chủ mô thận trên siêu âm. Kết quả giải trình thận. Diễn tiến 3 tháng tiếp theo bệnh nhân tiến
tự gen thế hệ mới WES cho thấy đột biến dị hợp triển đái tháo nhạt do nguyên nhân tại thận và
tử c. 329T > C: p. L110P và đột biến đồng hợp chưa được sinh thiết thận khảo sát tình trạng
tử c.442G > C: p.E148Q trên gen MEFV. Các xét thoái hóa tinh bột. [Bảng 3].
Bảng 3. Đặc điểm cận lâm sàng
Định lượng kháng thể và phản ứng viêm Đáp ứng chức năng của quần thể lympho
IgA (mg/dL) (8-90) 15.9 Phytohaemagglutanin 0.5 ug/ml (244.55) 172.69 cpm
IgG (mg/dL) (200-1200) 484 Phytohaemagglutanin 0.1 ug/ml (19.96) 43.86 cpm
IgM(mg/dL) (10 -90) 57.98 Concanavalin A 10ug/ml (149.15) 251.24 cpm
IgE (UI/mL) (2-24) 9.5 αCD3 0.03 ug/ml (8216 ) 4429 cpm
VS (mm) (
- tạp chí nhi khoa 2019, 12, 2
TÀI LIỆU THAM KHẢO necrosis factor receptor superfamily 1A fusion
protein, in tumour necrosis factor receptor
1. Aganna E. (2002). Association of mutations
associated periodic syndrome (TRAPS): clinical
in the NALP3/CIAS1/PYPAF1 gene with a broad
and laboratory findings in a series of seven
phenotype including recurrent fever, cold sensitivity,
patients. Rheumatology (Oxford) 2003. Vol. 42,
sensorineural deafness, and AA amyloidosis,
pp 235-239.
Arthritis Rheum. Vol. 46, pp 2445-2452.
2. Aksentijevich I. (2009). An autoinflammatory 10. Goldfinger SE. (1972). Colchicine for
disease with deficiency of the interleukin-1- familial Mediterranean fever. The New England
receptor antagonist, The New England Journal of Journal of Medicine. pp 287:1302.
Medicine. Vol.360, pp 2426 - 2437. 11. Hull KM. (2002). The TNF receptor-associated
3. Aksentijevich I. (2002). De novo CIAS1 periodic syndrome (TRAPS): emerging concepts
mutations, cytokine activation, and evidence for of an autoinflammatory disorder. Medicine
genetic heterogeneity in patients with neonatal- (Baltimore). Vol.81, pp 349-368.
onset multisystem inflammatory disease 12. Jéru I. (2008). Mutations in NALP12 cause
(NOMID): a new member of the expanding family hereditary periodic fever syndromes. Proceedings
of pyrin-associated autoinflammatory diseases. of the National Academy of Sciences of the United
Arthritis Rheumatology. Vol.46, pp 3340-3348. States of America National Academy of Sciences.
4. Ben-Chetrit E. (2009). Familial Mediterranean Vol 105, pp 1614 - 1619.
fever in the world. Arthritis Rheumatology. 13. Livneh A. (1997). Criteria for the diagnosis
Vol.61, pp1447-1453. of familial Mediterranean fever. Arthritis
5. Cochard M. (2010). PFAPA syndrome is not Rheumatology. Vol. 10, pp 1879 - 1885.
a sporadic disease, Rheumatology (Oxford). Vol.
14. Martinon F. (2002). The inflammasome:
49, pp 1984-1987.
a molecular platform triggering activation of
6. Cush JJ. (2013). Autoinflammatory inflammatory caspases and processing of proIL-beta.
Syndromes. Dermatol Clininic. Vol.31, pp 471- 480. Molecular Cell. Vol. 10, pp 417 - 426.
7. Dodé C. (2002). French Heraditary Recurrent
15. Masters SL. (2009). Horror autoinflammaticus:
Inflammatory Disorder Study Group. The enlarging
the molecular pathophysiology of autoinflammatory
clinical, genetic, and population spectrum of
disease. Annual Review Of Immunology. Vol. 27, pp
tumor necrosis factor receptor-associated periodic
621- 668.
syndrome, Arthritis Rheumatology. Vol.46, pp
2181-2188. 16. Miceli-Richard C. (2001). CARD15 mutations
in Blau syndrome. Nature Genetics. Vol. 29, pp 19 - 20.
8. Drenth JP. (1999). Mutations in the gene
encoding mevalonate kinase cause hyper-IgD 17. Mimouni A. (2000). Familial Mediterranean
and periodic fever syndrome. International fever: effects of genotype and ethnicity on
Hyper-IgD Study Group. Nature Genetic. Vol. 22, inflammatory attacks and amyloidosis. Pediatrics.
pp 178 - 181. pp 105- 170.
9. Drewe E. (2003). Prospective study of anti- 18. Sari I. (2014). Familial Mediterranean
tumour necrosis factor receptor superfamily 1B Fever: an updated review. European Journal of
fusion protein, and case study of anti-tumour Rheumatology. Vol.1, pp 21-33.
18
- phần tổng quan
19. Shohat M. (2011). Familial Mediterranean States of America National Academy of Sciences.
Fever-a review. Genetics in Medicine. Vol.13, pp Vol.108, pp 7148 - 7153.
487-498. 21. Thomas KT. (1999). Periodic fever
20. Stojanov S. (2011). Periodic fever, aphthous syndrome in children. The Journal of Pediatrics.
stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA) is a Vol. 135, pp 15- 21.
disorder of innate immunity and Th1 activation 22. Van der Hilst JC. (2010).
responsive to IL-1 blockade. Proceedings of the Hyperimmunoglobulin D syndrome in childhood.
National Academy of Sciences of the United Current Rheumatology Reports. Vol.12, pp 101- 107.
19
nguon tai.lieu . vn
