Xem mẫu
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
BỆNH LIÊN QUAN ĐẾN IgG4:
TỔNG QUAN LÂM SÀNG VÀ BỆNH HỌC
Nguyễn Thị Khuyên1, Nguyễn Cảnh Hiệp2,3*, Đoàn Minh Khuy2
1
Trường Đại học Y Hà Nội, 2Trung tâm Giải phẫu bệnh - Tế bào học, Bệnh viện Bạch Mai,
3
Khoa Bệnh học, Đại học Kanazawa, Nhật Bản
Bệnh liên quan đến IgG4 (Immunoglobulin G4-related disease - IgG4 - RD) là một tình trạng viêm xơ
mạn tính hệ thống qua trung gian miễn dịch, bệnh nguyên chưa rõ. Nó có thể ảnh hưởng hầu hết các cơ
quan trong cơ thể, dễ nhầm lẫn với nhiều bệnh lý ác tính, nhiễm khuẩn và các rối loạn viêm khác. Đặc trưng
của bệnh là xu hướng tạo thành các tổn thương giả u ở nhiều vị trí; xâm nhiễm viêm dày đặc lympho tương
bào, giàu tương bào IgG4+, xơ hóa dạng xoáy lốc, viêm phá huỷ tĩnh mạch và thường có tăng nồng độ
IgG4 huyết thanh. Mô bệnh học là chìa khoá để chẩn đoán trong đa số các trường hợp. Hầu hết các bệnh
nhân IgG4 - RD đáp ứng với glucocorticoid, nhưng các ca bệnh tái phát hoặc đề kháng với điều trị là phổ
biến. Bệnh có thể dẫn đến xơ hoá mô, suy cơ quan, thậm chí tử vong nếu không được điều trị. Vì vậy,
IgG4 -RD cần được đặc biệt chú ý để chẩn đoán sớm, chính xác, điều trị thích hợp, và tránh phẫu thuật
không cần thiết.
Từ khóa: bệnh liên quan đến IgG4, IgG4, tổn thương giả u, mô bệnh học
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
miễn, có cùng đặc điểm mô bệnh học gồm xơ
Bệnh liên quan đến IgG4 (IgG4 - RD) là
hoá, xâm nhập viêm giàu lympho bào T và
một tình trạng viêm xơ mạn tính, qua trung
tương bào IgG4+ [6; 7]. Bên cạnh đó, tăng
gian miễn dịch, nguyên nhân chưa rõ. Các
nồng độ IgG4 huyết thanh và các tổn thương
đặc trưng của bệnh gồm: (1) xu hướng tạo
mô bệnh học tương tự, trước đó, cũng đã
thành các tổn thương giả u ở một hoặc nhiều
được báo cáo ở các bệnh nhân viêm tuỵ tự
vị trí; (2) mô bệnh học điển hình gồm xâm
miễn (hiện nay là viêm tuỵ tự miễn típ 1/liên
nhập viêm dày đặc lympho - tương bào, giàu
quan đến IgG4) [8 - 12]. Từ năm 2003, nhiều
tương bào dương tính với IgG4 (IgG4+), xơ
tên gọi khác nhau được đề xuất, hội nghị quốc
hoá dạng xoáy lốc, viêm phá huỷ tĩnh mạch;
tế đầu tiên về bệnh năm 2011 thống nhất chọn
và (3) thường (51 - 95%) có tăng nồng độ
thuật ngữ: bệnh liên quan đến IgG4 (IgG4-
IgG4 huyết thanh [1 - 5].
related disease) cho tên gọi chung, danh pháp
Năm 2003, lần đầu tiên, Kamisawa và
cộng sự giới thiệu khái niệm IgG4 - RD và đề
bệnh riêng cho từng cơ quan cũng được
khuyến nghị [13].
xuất nó là một bệnh hệ thống, trên cơ sở các
Hầu hết mọi cơ quan, hệ thống trong cơ
quan sát cho thấy tổn thương ở tuỵ và các cơ
thể đều có thể bị ảnh hưởng bởi IgG4 - RD,
quan ngoài tuỵ, ở bệnh nhân viêm tuỵ tự
như: tuỵ, tuyến nước bọt, tuyến lệ, thận, hạch
lympho v.v. [14; 15]. Nhiều bệnh ở các cơ
Địa chỉ liên hệ: Nguyễn Cảnh Hiệp, Trung tâm Giải phẫu
bệnh-Tế bào học, Bệnh viện Bạch Mai
Email: nguyenhiep.patho@bachmai.edu.vn
Ngày nhận: 18/3/2018
Ngày được chấp thuận: 27/6/2018
TCNCYH 114 (5) - 2018
quan khác nhau trước đây được xem là không
liên quan, nay là một phần của phổ bệnh IgG4
- RD, ví dụ: bệnh Ormond (xơ hoá sau phúc
mạc), viêm tuyến giáp Riedel, bệnh Mikulicz, u
107
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Kuttne v.v [16; 17]. Biểu hiện lâm sàng của
chế bệnh sinh của bệnh [17]. Gần đây hiểu
IgG4 - RD rất đa dạng, tuỳ thuộc cơ quan bị
biết về vai trò của một số dưới nhóm tế bào
ảnh hưởng, dễ nhầm lẫn với các bệnh lý ác
TCD4+ và tế bào dòng B có nhiều thay đổi.
tính [2]. Tuy nhiên, nhìn chung hiện nay IgG4 -
Bên cạnh đó, sự tương tác giữa các lympho
RD chưa nhận được sự quan tâm và biết đến
bào dòng B, dòng T và các tế bào tua gai
rộng rãi, bao gồm ở Việt Nam. Nhiều câu hỏi
dạng tương bào - (Plasmacytoid dendric cell)-
liên quan đến dịch tễ học, nguyên nhân, cơ
một dưới nhóm đặc biệt của các tế bào tua
chế bệnh sinh, vai trò của IgG4 trong cơ chế
gai, nối kết miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch
bệnh sinh của bệnh vẫn chưa hoàn toàn sáng
thích ứng), cùng với vai trò của chúng trong
tỏ [18]. Ở đây,chúng tôi giới thiệu tổng quan
các giai đoạn bệnh khác nhau, được chứng
về bệnh và cập nhật các hiểu biết hiện nay về
minh là có liên quan đến hoạt động của bệnh,
sinh lý bệnh, mô bệnh học và tiếp cận chẩn
nồng độ tương bào trong máu và nồng độ
đoán IgG4 - RD.
IgG4 huyết thanh (hình 1) [22 - 25]
II. NỘI DUNG
1. Dịch tễ học
Bệnh thường gặp ở nam giới, độ tuổi từ
trung niên đến già. Theo một tổng hợp trên
3400 ca bệnh từ nhiều quốc gia, tuổi mắc
bệnh trung bình là 61,4, nam giới chiếm 73%
[15]. Tuy hiếm, IgG4 - RD có thể gặp ở trẻ em,
nữ giới chiếm đa số (64%) trong số 25 ca
bệnh được báo cáo (từ năm 2010 - 2015), tuổi
mắc bệnh trung bình là 13 (22 tháng đến 17
tuổi) [19]. Tỷ lệ mắc bệnh chưa được mô tả
đầy đủ. Ở Nhật, theo một ước tính năm 2009,
số ca IgG4 - RD là 8000, tương đương tỷ lệ
hiện mắc 8 ca/100.000 dân [20]. Tần suất
được chẩn đoán ngày càng tăng [2; 15].
2. Cơ chế bệnh sinh
Vai trò của các tế bào dòng B: Các tế bào
dòng B, được xác định bằng đếm tế bào dòng
chảy, là nguyên tương bào CD19 + CD20CD27 + CD38+, có thể biệt hóa thành tương
bào bài tiết kháng thể với nhóm IgG4 chiến đa
số. Nồng độ nguyên tương bào trong máu có
liên quan mật thiết với hoạt động của bệnh,
giảm mạnh sau khi bệnh thuyên giảm với đáp
ứng điều trị bằng glucocorticoid hoặc rituximab và tăng trở lại khi bệnh tái phát. Tương
bào/nguyên tương bào hoạt hoá có thể đóng
vai trò trình diện kháng nguyên cho tế bào
TCD4+, qua đó duy trì số lượng tế bào này
[29 - 32].
(I) Mặc dù chưa rõ yếu tố khởi phát, IgG4 RD có thể được khởi phát bởi đáp ứng miễn
dịch với các tác nhân dị ứng, vi sinh vật hoặc
mô bị tổn thương, do nhầm lẫn về cấu trúc
Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của
phân tử giữa protein của cơ thể với kháng
IgG4 - RD chưa hoàn toàn sáng tỏ. Nhiều yếu
nguyên của vi sinh vật. (II) Các tín hiệu từ hệ
tố khác nhau có thể đóng vai trò trong cơ chế
thống miễn dịch bẩm sinh có thể quyết định
bệnh sinh của bệnh. Các nghiên cứu cho thấy
sự phân cực và biệt hoá của lympho bào T
IgG4 - RD mang đặc điểm của cả bệnh tự
theo các dòng khác nhau, với đáp ứng qua
miễn và dị ứng [17; 21]. Đáp ứng miễn dịch
trung gian tế bào T độc CD4+ (CD4+ CTL), tế
qua trung gian tế bào, lympho bào TCD4+,
bào T giúp đỡ (Tfh2, Th2) nổi trội. Sự hoạt
được xem là đóng vai trò trung tâm trong cơ
hoá của tế bào T điều hoà (Treg) có thể tăng
108
TCNCYH 114 (5) - 2018
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
ở giai đoạn mạn tính của bệnh. (II, III, V) Các
phản ứng chéo giữa tự kháng thể nhóm IgG
cytokine viêm như interleukin (IL)-4, IL-5, IL-
và tự kháng nguyên. (II, V, VI) Các tế bào
13 từ Th2 làm tăng IgE huyết thanh và bạch
CD4+ CTLs và Tfh có thể đóng vai trò chính
cầu ái toan ở máu ngoại vi và mô tổn thương.
trong việc sản xuất IgG4 bởi các nguyên
TGF-β, từ Treg và CD4+ CTL hoạt hóa
tương bào và tương bào. Tế bào B hoạt hoá
nguyên bào sợi dẫn đến xơ hoá. Sự hiện diện
và nguyên tương bào có khả năng nhận biết
của IL-4 từ Th2/Tfh2, IL-13 từ Th2 và IL-10 từ
và trình diện tự kháng nguyên cho các lympho
Treg có thể dẫn đến sự chuyển lớp Ig của các
bào T hoạt hoá (CD4+ CTL, Tfh2) do đó tạo
lympho bào B hoạt hoá sang nhóm IgG4, IgE
nên vòng xoắn tương tác giữa lympho bào B
và thúc đẩy sự biệt hoá, nhân dòng của các
và T, hình thành vòng xoắn bệnh lý (VI). Các
tương bào IgG4+. (IV) Hậu quả của các quá
tế bào T hoạt hoá này có thể thúc đẩy sự hình
trình trên là xâm nhiễm các tế bào viêm, xơ
thành các tâm mầm và thu hút ngày càng
hóa, tổn thương biểu mô hình thành nên các
nhiều tế bào B đặc hiệu cao với kháng
tổn thương giả u, phá huỷ và cuối cùng suy
nguyên, tham gia vào đáp ứng viêm, xơ trong
chức năng các cơ quan bị ảnh hưởng. Tế bào
IgG4 - RD. Th, T helper; Tfh, follicular helper T
biểu mô có thể bị tổn thương bởi xâm nhập
cell; CTL, cytotoxic T cell; Treg, reguratory T
viêm, lắng đọng phức hợp miễn dịch, hoặc do
cell [1; 17; 23; 26 - 28].
Hình 1. Mô hình cơ chế bệnh sinh của bệnh liên quan đến IgG4 (IgG4-RD)
TCNCYH 114 (5) - 2018
109
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Vai trò của các tế bào T: Trước đây, đáp
bào tạo IgG4, hình thành các tâm mầm-một
ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T hỗ trợ
đặc điểm thường gặp ở các mô bị ảnh hưởng
trong IgG4 - RD [[38 - 40].
2 (Th2) được xem là trung tâm cơ chế bệnh
sinh của bệnh [1]. Điều này một phần do tần
Vai trò của IgG4: bình thường, IgG4 chỉ
suất các triệu chứng dị ứng thường gặp ở
chiếm một tỷ lệ nhỏ (3 - 6%) trong số các IgG
nhiều bệnh nhân IgG4 - RD và sự phát hiện
huyết thanh [41]. Nồng độ IgG4 thường tăng
mRNA của các cytokin liên quan tới đáp ứng
cao trong IgG4 - RD, nhưng vai trò của nó
miễn dịch qua trung gian Th2 như: interleukin
chưa rõ. Do đặc tính gắn ái lực yếu với thụ thể
(IL) 4, IL - 5 và IL - 13 [33; 34]. Tuy nhiên, các
Fc hoạt hoá và không có khả năng cố định bổ
nghiên cứu gần đây cho thấy tăng tế bào Th2
thể trực tiếp, IgG4 thường được cho là đóng
trong máu ngoại vi chỉ giới hạn ở các bệnh
vai trò hạn chế các phản ứng viêm trong IgG4-
nhân có tiền sử dị ứng, hơn nữa số lượng tế
RD [17]. Gần đây, vai trò bệnh lý của IgG4 đã
bào này rất ít ở các vị trí tổn thương trong
được phát hiện [42]. Hơn nữa, một vài tự
IgG4 - RD [35; 36]. Do vậy, hiện nay, Th2
kháng nguyên mới trong IgG4 - RD như
được xem là có ít vai trò cơ chế bệnh sinh của
Galectin - 3, protein Annexin A11, cũng được
IgG4 - RD. Trái lại, một vài dưới nhóm khác
báo cáo. Tự kháng thể IgG4 và IgG1 đều có
của lympho bào TCD4+ như: tế bào T hỗ trợ
khả năng gắn đặc hiệu với cùng epitop trên
vùng tâm nang 2 (T follicular helper 2 -Tfh2),
và tế bào T gây độc CD4 + SLAMF7 +
(Cytotoxic T cells- CTL CD4 + SLAMF7+)- một
quần thể tế bào mới được phát hiện gần đây,
được cho là có liên quan trực tiếp đến cơ chế
bệnh sinh của bệnh [22; 24].
Tăng số lượng các tế bào Tfh2 hoạt hoá và
CTL CD4+SLAMF7+ được tìm thấy ở cả trong
máu ngoại vi và các mô bị tổn thương, quan
trọng hơn, số lượng của chúng tăng cao ở giai
Annexin A11, gây ra phản ứng viêm, nhưng
kháng thể IgG4 có thể ức chế cạnh tranh và
hạn chế tổn thương mô, cơ quan gây ra bởi
kháng thể IgG1 khi chúng có mặt đồng thời
[43; 44].
3. Biểu hiện lâm sàng
Biểu hiện chung và các triệu chứng
thường gặp
IgG4-RD có xu hướng tạo thành các tổn
đoạn bệnh hoạt động, liên quan mật thiết với
thương giả u nên nhiều trường hợp bị nghi
nồng độ IgG4 huyết thanh [23; 24]. Hơn nữa,
số lượng của các lympho bào này và nồng độ
ngờ mắc bệnh ác tính và được chẩn đoán hồi
các cytokin tương ứng giảm khi bệnh thuyên
giảm với đáp ứng điều trị bằng glucocorticoid
khởi phát bán cấp. Mệt mỏi, đau khớp là triệu
hoặc rituximab, và tăng trở lại khi bệnh tái
phát. Tế bào CTL CD4 + SLAMF7+ tiết các
thường không phải là đặc điểm của IgG4 -
cytokin gồm TGF - β1, IL - 1β, IFN-γ, đóng vai trò
như sốt [45]. Triệu chứng lâm sàng đa dạng
quan trọng trong sự hình thành các tổn thương
tuỳ thuộc vào vị trí tổn thương. Hai nhóm triệu
xơ hoá ở IgG4-RD [26; 36; 37]. Tế bào Tfh2
chứng thường gặp là: (1) tổn thương khối ở
hoạt hoá có khả năng tiết các cytokin như IL 4, IL - 21, đóng vai trò quan trọng trong sự
một hoặc nhiều cơ quan, biểu hiện như bệnh
tăng sinh, biệt hoá, chuyển lớp của các tương
(26 - 40%) [1; 18; 45]. Tuy nhiên, khoảng 30%
110
cứu sau phẫu thuật. Bệnhđiển hình thường
chứng thường gặp nhưng viêm khớp rõ
RD, ít khi có các triệu chứng của viêm cấp
lý ác tính, (2) các triệu chứng của bệnh dị ứng
TCNCYH 114 (5) - 2018
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
số bệnh nhân không có triệu chứng, bệnh
Các vị trí bị ảnh hưởng thường gặp nhất là:
được phát hiện tình cờ qua kiểm tra sức khoẻ
tuỵ, tuyến nước bọt, tuyến lệ, hạch lympho,
hoặc sàng lọc các bệnh khác [46].
đường mật, hậu phúc mạc, thận, phổi, động
Biểu hiện ở một số cơ quan
mạch nhưng bệnh có thể gặp ở hầu hết các
cơ quan [15; 46]. Nhiều biểu hiện ở các cơ
Biểu hiện lâm sàng cổ điển và quan trọng
quan khác nhau từng được xem là các bệnh
nhất, gợi ý IgG4 - RD là tổn thương giả u ở
riêng lẻ nay, được biết đến như một phần của
một hoặc nhiều cơ quan, với 60 - 95% bệnh
phổ tổn thương trong IgG4 - RD (bảng 1) [15;
nhân có nhiều cơ quan mắc bệnh [4; 15; 47].
17; 18].
Bảng 1. Các bệnh từng được xem là riêng biệt, hiện nay được công nhận là một phần
của phổ bệnh liên quan đến IgG4
Bệnh
Cơ quan
hoặc mô bị ảnh hưởng
Xơ hóa mạch trung tâm có tăng bạch cầu ái toan (Eosinophilic
angiocentric fibrosis)
Ổ mắt, đường hô hấp trên
Viêm trung thất xơ hóa (Fibrosing mediastinitis)
Trung thất
Viêm màng cứng phì đại (Hypertrophic pachymeningitis)
Màng cứng
Viêm ống thận mô kẽ giảm bổ thể nguyên phát kèm lắng đọng ở ống
thận mô kẽ lan tỏa (Idiopathic hypocomplementemic tubulointerstitial
nephritis with extensive tubulointerstitial deposits)
Thận
Phình động mạch chủ viêm (Inflammatory aortic aneurysm)
Động mạch chủ
Viêm giả u (Inflammatory pseudotumor)
Ổ mắt, phổi, thận,
cơ quan khác
U Kuttner (viêm tuyến nước bọt xơ hoá)
Tuyến nước bọt dưới hàm
Bệnh Mikulicz
Tuyến nước bọt và tuyến lệ
Xơ cứng đa ổ (Multifocal fibrosclerosis)
Ổ mắt, tuyến giáp, khoang
sau phúc mạc, trung thất‰.
Viêm quanh động mạch chủ và viêm quanh động mạch
(Periaortitis and periarteritis)
Động mạch chủ và các mạch
máu lớn
Xơ hóa sau phúc mạc/Bệnh Ormond (Retroperitoneal fibrosis/
Ormond’s disease)
Khoang sau phúc mạc
Viêm tuyến giáp Riedel
Tuyến giáp
Viêm mạc treo xơ hóa (Sclerosing mesenteritis)
Mạc treo
Viêm tụy xơ hóa giàu lympho tương bào/Viêm tuỵ tự miễn típ 1
Tụy
TCNCYH 114 (5) - 2018
111
nguon tai.lieu . vn
BỆNH LIÊN QUAN ĐẾN IgG4:
TỔNG QUAN LÂM SÀNG VÀ BỆNH HỌC
Nguyễn Thị Khuyên1, Nguyễn Cảnh Hiệp2,3*, Đoàn Minh Khuy2
1
Trường Đại học Y Hà Nội, 2Trung tâm Giải phẫu bệnh - Tế bào học, Bệnh viện Bạch Mai,
3
Khoa Bệnh học, Đại học Kanazawa, Nhật Bản
Bệnh liên quan đến IgG4 (Immunoglobulin G4-related disease - IgG4 - RD) là một tình trạng viêm xơ
mạn tính hệ thống qua trung gian miễn dịch, bệnh nguyên chưa rõ. Nó có thể ảnh hưởng hầu hết các cơ
quan trong cơ thể, dễ nhầm lẫn với nhiều bệnh lý ác tính, nhiễm khuẩn và các rối loạn viêm khác. Đặc trưng
của bệnh là xu hướng tạo thành các tổn thương giả u ở nhiều vị trí; xâm nhiễm viêm dày đặc lympho tương
bào, giàu tương bào IgG4+, xơ hóa dạng xoáy lốc, viêm phá huỷ tĩnh mạch và thường có tăng nồng độ
IgG4 huyết thanh. Mô bệnh học là chìa khoá để chẩn đoán trong đa số các trường hợp. Hầu hết các bệnh
nhân IgG4 - RD đáp ứng với glucocorticoid, nhưng các ca bệnh tái phát hoặc đề kháng với điều trị là phổ
biến. Bệnh có thể dẫn đến xơ hoá mô, suy cơ quan, thậm chí tử vong nếu không được điều trị. Vì vậy,
IgG4 -RD cần được đặc biệt chú ý để chẩn đoán sớm, chính xác, điều trị thích hợp, và tránh phẫu thuật
không cần thiết.
Từ khóa: bệnh liên quan đến IgG4, IgG4, tổn thương giả u, mô bệnh học
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
miễn, có cùng đặc điểm mô bệnh học gồm xơ
Bệnh liên quan đến IgG4 (IgG4 - RD) là
hoá, xâm nhập viêm giàu lympho bào T và
một tình trạng viêm xơ mạn tính, qua trung
tương bào IgG4+ [6; 7]. Bên cạnh đó, tăng
gian miễn dịch, nguyên nhân chưa rõ. Các
nồng độ IgG4 huyết thanh và các tổn thương
đặc trưng của bệnh gồm: (1) xu hướng tạo
mô bệnh học tương tự, trước đó, cũng đã
thành các tổn thương giả u ở một hoặc nhiều
được báo cáo ở các bệnh nhân viêm tuỵ tự
vị trí; (2) mô bệnh học điển hình gồm xâm
miễn (hiện nay là viêm tuỵ tự miễn típ 1/liên
nhập viêm dày đặc lympho - tương bào, giàu
quan đến IgG4) [8 - 12]. Từ năm 2003, nhiều
tương bào dương tính với IgG4 (IgG4+), xơ
tên gọi khác nhau được đề xuất, hội nghị quốc
hoá dạng xoáy lốc, viêm phá huỷ tĩnh mạch;
tế đầu tiên về bệnh năm 2011 thống nhất chọn
và (3) thường (51 - 95%) có tăng nồng độ
thuật ngữ: bệnh liên quan đến IgG4 (IgG4-
IgG4 huyết thanh [1 - 5].
related disease) cho tên gọi chung, danh pháp
Năm 2003, lần đầu tiên, Kamisawa và
cộng sự giới thiệu khái niệm IgG4 - RD và đề
bệnh riêng cho từng cơ quan cũng được
khuyến nghị [13].
xuất nó là một bệnh hệ thống, trên cơ sở các
Hầu hết mọi cơ quan, hệ thống trong cơ
quan sát cho thấy tổn thương ở tuỵ và các cơ
thể đều có thể bị ảnh hưởng bởi IgG4 - RD,
quan ngoài tuỵ, ở bệnh nhân viêm tuỵ tự
như: tuỵ, tuyến nước bọt, tuyến lệ, thận, hạch
lympho v.v. [14; 15]. Nhiều bệnh ở các cơ
Địa chỉ liên hệ: Nguyễn Cảnh Hiệp, Trung tâm Giải phẫu
bệnh-Tế bào học, Bệnh viện Bạch Mai
Email: nguyenhiep.patho@bachmai.edu.vn
Ngày nhận: 18/3/2018
Ngày được chấp thuận: 27/6/2018
TCNCYH 114 (5) - 2018
quan khác nhau trước đây được xem là không
liên quan, nay là một phần của phổ bệnh IgG4
- RD, ví dụ: bệnh Ormond (xơ hoá sau phúc
mạc), viêm tuyến giáp Riedel, bệnh Mikulicz, u
107
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Kuttne v.v [16; 17]. Biểu hiện lâm sàng của
chế bệnh sinh của bệnh [17]. Gần đây hiểu
IgG4 - RD rất đa dạng, tuỳ thuộc cơ quan bị
biết về vai trò của một số dưới nhóm tế bào
ảnh hưởng, dễ nhầm lẫn với các bệnh lý ác
TCD4+ và tế bào dòng B có nhiều thay đổi.
tính [2]. Tuy nhiên, nhìn chung hiện nay IgG4 -
Bên cạnh đó, sự tương tác giữa các lympho
RD chưa nhận được sự quan tâm và biết đến
bào dòng B, dòng T và các tế bào tua gai
rộng rãi, bao gồm ở Việt Nam. Nhiều câu hỏi
dạng tương bào - (Plasmacytoid dendric cell)-
liên quan đến dịch tễ học, nguyên nhân, cơ
một dưới nhóm đặc biệt của các tế bào tua
chế bệnh sinh, vai trò của IgG4 trong cơ chế
gai, nối kết miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch
bệnh sinh của bệnh vẫn chưa hoàn toàn sáng
thích ứng), cùng với vai trò của chúng trong
tỏ [18]. Ở đây,chúng tôi giới thiệu tổng quan
các giai đoạn bệnh khác nhau, được chứng
về bệnh và cập nhật các hiểu biết hiện nay về
minh là có liên quan đến hoạt động của bệnh,
sinh lý bệnh, mô bệnh học và tiếp cận chẩn
nồng độ tương bào trong máu và nồng độ
đoán IgG4 - RD.
IgG4 huyết thanh (hình 1) [22 - 25]
II. NỘI DUNG
1. Dịch tễ học
Bệnh thường gặp ở nam giới, độ tuổi từ
trung niên đến già. Theo một tổng hợp trên
3400 ca bệnh từ nhiều quốc gia, tuổi mắc
bệnh trung bình là 61,4, nam giới chiếm 73%
[15]. Tuy hiếm, IgG4 - RD có thể gặp ở trẻ em,
nữ giới chiếm đa số (64%) trong số 25 ca
bệnh được báo cáo (từ năm 2010 - 2015), tuổi
mắc bệnh trung bình là 13 (22 tháng đến 17
tuổi) [19]. Tỷ lệ mắc bệnh chưa được mô tả
đầy đủ. Ở Nhật, theo một ước tính năm 2009,
số ca IgG4 - RD là 8000, tương đương tỷ lệ
hiện mắc 8 ca/100.000 dân [20]. Tần suất
được chẩn đoán ngày càng tăng [2; 15].
2. Cơ chế bệnh sinh
Vai trò của các tế bào dòng B: Các tế bào
dòng B, được xác định bằng đếm tế bào dòng
chảy, là nguyên tương bào CD19 + CD20CD27 + CD38+, có thể biệt hóa thành tương
bào bài tiết kháng thể với nhóm IgG4 chiến đa
số. Nồng độ nguyên tương bào trong máu có
liên quan mật thiết với hoạt động của bệnh,
giảm mạnh sau khi bệnh thuyên giảm với đáp
ứng điều trị bằng glucocorticoid hoặc rituximab và tăng trở lại khi bệnh tái phát. Tương
bào/nguyên tương bào hoạt hoá có thể đóng
vai trò trình diện kháng nguyên cho tế bào
TCD4+, qua đó duy trì số lượng tế bào này
[29 - 32].
(I) Mặc dù chưa rõ yếu tố khởi phát, IgG4 RD có thể được khởi phát bởi đáp ứng miễn
dịch với các tác nhân dị ứng, vi sinh vật hoặc
mô bị tổn thương, do nhầm lẫn về cấu trúc
Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của
phân tử giữa protein của cơ thể với kháng
IgG4 - RD chưa hoàn toàn sáng tỏ. Nhiều yếu
nguyên của vi sinh vật. (II) Các tín hiệu từ hệ
tố khác nhau có thể đóng vai trò trong cơ chế
thống miễn dịch bẩm sinh có thể quyết định
bệnh sinh của bệnh. Các nghiên cứu cho thấy
sự phân cực và biệt hoá của lympho bào T
IgG4 - RD mang đặc điểm của cả bệnh tự
theo các dòng khác nhau, với đáp ứng qua
miễn và dị ứng [17; 21]. Đáp ứng miễn dịch
trung gian tế bào T độc CD4+ (CD4+ CTL), tế
qua trung gian tế bào, lympho bào TCD4+,
bào T giúp đỡ (Tfh2, Th2) nổi trội. Sự hoạt
được xem là đóng vai trò trung tâm trong cơ
hoá của tế bào T điều hoà (Treg) có thể tăng
108
TCNCYH 114 (5) - 2018
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
ở giai đoạn mạn tính của bệnh. (II, III, V) Các
phản ứng chéo giữa tự kháng thể nhóm IgG
cytokine viêm như interleukin (IL)-4, IL-5, IL-
và tự kháng nguyên. (II, V, VI) Các tế bào
13 từ Th2 làm tăng IgE huyết thanh và bạch
CD4+ CTLs và Tfh có thể đóng vai trò chính
cầu ái toan ở máu ngoại vi và mô tổn thương.
trong việc sản xuất IgG4 bởi các nguyên
TGF-β, từ Treg và CD4+ CTL hoạt hóa
tương bào và tương bào. Tế bào B hoạt hoá
nguyên bào sợi dẫn đến xơ hoá. Sự hiện diện
và nguyên tương bào có khả năng nhận biết
của IL-4 từ Th2/Tfh2, IL-13 từ Th2 và IL-10 từ
và trình diện tự kháng nguyên cho các lympho
Treg có thể dẫn đến sự chuyển lớp Ig của các
bào T hoạt hoá (CD4+ CTL, Tfh2) do đó tạo
lympho bào B hoạt hoá sang nhóm IgG4, IgE
nên vòng xoắn tương tác giữa lympho bào B
và thúc đẩy sự biệt hoá, nhân dòng của các
và T, hình thành vòng xoắn bệnh lý (VI). Các
tương bào IgG4+. (IV) Hậu quả của các quá
tế bào T hoạt hoá này có thể thúc đẩy sự hình
trình trên là xâm nhiễm các tế bào viêm, xơ
thành các tâm mầm và thu hút ngày càng
hóa, tổn thương biểu mô hình thành nên các
nhiều tế bào B đặc hiệu cao với kháng
tổn thương giả u, phá huỷ và cuối cùng suy
nguyên, tham gia vào đáp ứng viêm, xơ trong
chức năng các cơ quan bị ảnh hưởng. Tế bào
IgG4 - RD. Th, T helper; Tfh, follicular helper T
biểu mô có thể bị tổn thương bởi xâm nhập
cell; CTL, cytotoxic T cell; Treg, reguratory T
viêm, lắng đọng phức hợp miễn dịch, hoặc do
cell [1; 17; 23; 26 - 28].
Hình 1. Mô hình cơ chế bệnh sinh của bệnh liên quan đến IgG4 (IgG4-RD)
TCNCYH 114 (5) - 2018
109
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
Vai trò của các tế bào T: Trước đây, đáp
bào tạo IgG4, hình thành các tâm mầm-một
ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T hỗ trợ
đặc điểm thường gặp ở các mô bị ảnh hưởng
trong IgG4 - RD [[38 - 40].
2 (Th2) được xem là trung tâm cơ chế bệnh
sinh của bệnh [1]. Điều này một phần do tần
Vai trò của IgG4: bình thường, IgG4 chỉ
suất các triệu chứng dị ứng thường gặp ở
chiếm một tỷ lệ nhỏ (3 - 6%) trong số các IgG
nhiều bệnh nhân IgG4 - RD và sự phát hiện
huyết thanh [41]. Nồng độ IgG4 thường tăng
mRNA của các cytokin liên quan tới đáp ứng
cao trong IgG4 - RD, nhưng vai trò của nó
miễn dịch qua trung gian Th2 như: interleukin
chưa rõ. Do đặc tính gắn ái lực yếu với thụ thể
(IL) 4, IL - 5 và IL - 13 [33; 34]. Tuy nhiên, các
Fc hoạt hoá và không có khả năng cố định bổ
nghiên cứu gần đây cho thấy tăng tế bào Th2
thể trực tiếp, IgG4 thường được cho là đóng
trong máu ngoại vi chỉ giới hạn ở các bệnh
vai trò hạn chế các phản ứng viêm trong IgG4-
nhân có tiền sử dị ứng, hơn nữa số lượng tế
RD [17]. Gần đây, vai trò bệnh lý của IgG4 đã
bào này rất ít ở các vị trí tổn thương trong
được phát hiện [42]. Hơn nữa, một vài tự
IgG4 - RD [35; 36]. Do vậy, hiện nay, Th2
kháng nguyên mới trong IgG4 - RD như
được xem là có ít vai trò cơ chế bệnh sinh của
Galectin - 3, protein Annexin A11, cũng được
IgG4 - RD. Trái lại, một vài dưới nhóm khác
báo cáo. Tự kháng thể IgG4 và IgG1 đều có
của lympho bào TCD4+ như: tế bào T hỗ trợ
khả năng gắn đặc hiệu với cùng epitop trên
vùng tâm nang 2 (T follicular helper 2 -Tfh2),
và tế bào T gây độc CD4 + SLAMF7 +
(Cytotoxic T cells- CTL CD4 + SLAMF7+)- một
quần thể tế bào mới được phát hiện gần đây,
được cho là có liên quan trực tiếp đến cơ chế
bệnh sinh của bệnh [22; 24].
Tăng số lượng các tế bào Tfh2 hoạt hoá và
CTL CD4+SLAMF7+ được tìm thấy ở cả trong
máu ngoại vi và các mô bị tổn thương, quan
trọng hơn, số lượng của chúng tăng cao ở giai
Annexin A11, gây ra phản ứng viêm, nhưng
kháng thể IgG4 có thể ức chế cạnh tranh và
hạn chế tổn thương mô, cơ quan gây ra bởi
kháng thể IgG1 khi chúng có mặt đồng thời
[43; 44].
3. Biểu hiện lâm sàng
Biểu hiện chung và các triệu chứng
thường gặp
IgG4-RD có xu hướng tạo thành các tổn
đoạn bệnh hoạt động, liên quan mật thiết với
thương giả u nên nhiều trường hợp bị nghi
nồng độ IgG4 huyết thanh [23; 24]. Hơn nữa,
số lượng của các lympho bào này và nồng độ
ngờ mắc bệnh ác tính và được chẩn đoán hồi
các cytokin tương ứng giảm khi bệnh thuyên
giảm với đáp ứng điều trị bằng glucocorticoid
khởi phát bán cấp. Mệt mỏi, đau khớp là triệu
hoặc rituximab, và tăng trở lại khi bệnh tái
phát. Tế bào CTL CD4 + SLAMF7+ tiết các
thường không phải là đặc điểm của IgG4 -
cytokin gồm TGF - β1, IL - 1β, IFN-γ, đóng vai trò
như sốt [45]. Triệu chứng lâm sàng đa dạng
quan trọng trong sự hình thành các tổn thương
tuỳ thuộc vào vị trí tổn thương. Hai nhóm triệu
xơ hoá ở IgG4-RD [26; 36; 37]. Tế bào Tfh2
chứng thường gặp là: (1) tổn thương khối ở
hoạt hoá có khả năng tiết các cytokin như IL 4, IL - 21, đóng vai trò quan trọng trong sự
một hoặc nhiều cơ quan, biểu hiện như bệnh
tăng sinh, biệt hoá, chuyển lớp của các tương
(26 - 40%) [1; 18; 45]. Tuy nhiên, khoảng 30%
110
cứu sau phẫu thuật. Bệnhđiển hình thường
chứng thường gặp nhưng viêm khớp rõ
RD, ít khi có các triệu chứng của viêm cấp
lý ác tính, (2) các triệu chứng của bệnh dị ứng
TCNCYH 114 (5) - 2018
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
số bệnh nhân không có triệu chứng, bệnh
Các vị trí bị ảnh hưởng thường gặp nhất là:
được phát hiện tình cờ qua kiểm tra sức khoẻ
tuỵ, tuyến nước bọt, tuyến lệ, hạch lympho,
hoặc sàng lọc các bệnh khác [46].
đường mật, hậu phúc mạc, thận, phổi, động
Biểu hiện ở một số cơ quan
mạch nhưng bệnh có thể gặp ở hầu hết các
cơ quan [15; 46]. Nhiều biểu hiện ở các cơ
Biểu hiện lâm sàng cổ điển và quan trọng
quan khác nhau từng được xem là các bệnh
nhất, gợi ý IgG4 - RD là tổn thương giả u ở
riêng lẻ nay, được biết đến như một phần của
một hoặc nhiều cơ quan, với 60 - 95% bệnh
phổ tổn thương trong IgG4 - RD (bảng 1) [15;
nhân có nhiều cơ quan mắc bệnh [4; 15; 47].
17; 18].
Bảng 1. Các bệnh từng được xem là riêng biệt, hiện nay được công nhận là một phần
của phổ bệnh liên quan đến IgG4
Bệnh
Cơ quan
hoặc mô bị ảnh hưởng
Xơ hóa mạch trung tâm có tăng bạch cầu ái toan (Eosinophilic
angiocentric fibrosis)
Ổ mắt, đường hô hấp trên
Viêm trung thất xơ hóa (Fibrosing mediastinitis)
Trung thất
Viêm màng cứng phì đại (Hypertrophic pachymeningitis)
Màng cứng
Viêm ống thận mô kẽ giảm bổ thể nguyên phát kèm lắng đọng ở ống
thận mô kẽ lan tỏa (Idiopathic hypocomplementemic tubulointerstitial
nephritis with extensive tubulointerstitial deposits)
Thận
Phình động mạch chủ viêm (Inflammatory aortic aneurysm)
Động mạch chủ
Viêm giả u (Inflammatory pseudotumor)
Ổ mắt, phổi, thận,
cơ quan khác
U Kuttner (viêm tuyến nước bọt xơ hoá)
Tuyến nước bọt dưới hàm
Bệnh Mikulicz
Tuyến nước bọt và tuyến lệ
Xơ cứng đa ổ (Multifocal fibrosclerosis)
Ổ mắt, tuyến giáp, khoang
sau phúc mạc, trung thất‰.
Viêm quanh động mạch chủ và viêm quanh động mạch
(Periaortitis and periarteritis)
Động mạch chủ và các mạch
máu lớn
Xơ hóa sau phúc mạc/Bệnh Ormond (Retroperitoneal fibrosis/
Ormond’s disease)
Khoang sau phúc mạc
Viêm tuyến giáp Riedel
Tuyến giáp
Viêm mạc treo xơ hóa (Sclerosing mesenteritis)
Mạc treo
Viêm tụy xơ hóa giàu lympho tương bào/Viêm tuỵ tự miễn típ 1
Tụy
TCNCYH 114 (5) - 2018
111