Xem mẫu
I H U GI H I
TR ỜN Ọ O Ọ T N N --------
N UYỄN T Ị UẾ
N N ỨU TỔN ỢP
MỘT SỐ DẪN XUẤT N TR L Ủ URONOL LP TON N VÀ M ESOPS N VÀ O T TÍN S N Ọ Ủ ÚN
hu n ng nh: Ho hữu cơ
s : 60440114
TÓM TẮT LUẬN VĂN T SĨ Ó Ọ
G I H G H H
TS. gu ễn u c Vượng
GS.TS. gu ễn ình Th nh
H i – 2015
. Ớ T ỆU LUẬN ÁN 1. ặt vấn đề
Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật nói chung và hoá học nói riêng, việc tìm kiếm, phát hiện và nghiên cứu tổng hợp các hợp chất có nguồn g c thiên nhiên có hoạt tính sinh học cao để ứng dụng trong y dược là m t trong những nhiệm vụ quan trọng đ v đang được các nhà khoa học trong nước và qu c tế hết sức quan tâm. Các hợp chất này ngày càng trở n n có ý nghĩa quan trọng khi được áp dụng v o lĩnh vực y học chữa trị c c căn bệnh hiểm nghèo nhằm nâng cao sức khỏe cho con người.
Hai hợp chất alphitonin-4-O-β-D-glucopyranoside (TAT6) và maesopsin-4-O-β-D-glucop ranoside (T T2) đ được nhóm của GS Trần Văn Sung phân lập từ dịch chiết butanol của lá cây Chay Bắc b (Artocarpus tonkinensis A. Chev.) có hoạt tính ức chế miễn dịch t t. Hoạt tính ức chế miễn dịch của hai hợp chất n đ được so sánh với cyclosporin A tuy yếu hơn c closporin nhưng không gâ t c dụng phụ. Cyclosporin A là m t loại thu c ức chế miễn dịch đang được sử dụng phổ biến trong các ca phẫu thuật cấy ghép, mặc dù giá thành rất cao và có rất nhiều tác dụng phụ như có thể gâ đ c cho c c cơ quan n i tạng, gan, thận, tiêu hóa, thần kinh…..Hoạt tính của 2 auronol glucoside được giả thiết do phần đường trong phân tử có khả năng thấm qua màng tế b o ph t hu được tác dụng của các aglycone. Phát hiện về hoạt tính t c đ ng đến hệ miễn dịch của của 2 hợp chất TAT6 và TAT2 đ mở ra định hướng cho các nghiên cứu về tổng hợp các dẫn xuất của các hợp chất auronol có hoạt tính đ i với hệ miễn dịch. Mặt khác, các hoạt chất dược chứa nhóm nitrile đ v đang được quan tâm nghiên cứu và ngày càng có nhiều thu c được đưa v o sử dụng lâm s ng. Tương tự phần đường trong các auronol glucoside, nhóm nitrile trong các phân tử có khả năng tạo liên kết hydro với các protein hay các axit amin phát
1
huy tác dụng của phân tử. Với mục tiêu tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính đ i với hệ miễn dịch.
Chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất nitrile của hai auronol alphitonin và maesopsin và hoạt tính sinh học của chúng”.
2. ối tượng nghiên cứu và nhiệm vụ của luận án
i tượng nghi n cứu: Hai auronol Alphitonin và Maesopsin c nhiệm vụ của luận n
* Tổng hợp hai auronol alphitonin và maesopsin
* Tổng hợp m t s dẫn xuất nitrile của hai auronol alphitonin và maesopsin
* X c định cấu trúc phân tử các chất tổng hợp được bằng phương ph p phổ hiện đại như phổ c ng hưởng từ hạt nhân (1H NMR và 13C NMR) kết hợp kĩ thuật phổ hai chiều (COSY, HSQC và HMBC) và phổ MS.
* Thử hoạt tính kích thích tế bào lympho và hoạt tính đ c tế bào của các chất đ tổng hợp được.
3. Ý nghĩa khoa học và những đóng góp mới của luận án 3.1. Ý nghĩa khoa học của luận án
ề t i đ nghi n cứu tổng hợp v khảo s t hoạt tính sinh học các auronol là lớp chất hiếm gặp v có h m lượng thấp trong tự nhi n
3.2. Những đóng góp mới của luận án
ây l công trình đầu ti n đ nghi n cứu th nh công c c n i dung:
1. B n tổng hợp th nh công lphitonin qu mô lượng gam ổn định với hiệu suất cao ~ 65%.
2. iều chế aesopsin qu mô lượng gam ổn định với hiệu suất 75%
3. Lần đầu ti n, đ nghi n cứu tổng hợp c c dẫn xuất -acetonitrile của c c auronol alphitonin v maesopsin ở 1 vị trí C-4 (chất 5 , chất 6) hoặc ở cả 2 vị trí -4 và C-6 (chất 7, chất 8) của vòng ; c điều kiện phản ứng đ được nghi n cứu v cấu trúc của c c sản phẩm tổng hợp đ
2
được x c định bằng c c phương ph p phổ hồng ngoại, phổ kh i, phổ c ng hưởng từ hạt nhân m t chiều, 2 chiều v kết hợp với c c t i liệu.
4. Hoạt tính kích thích tế b o l mpho v hoạt tính đ c tế b o tr n c c dòng tế b o thường IH/3T3 v 4 dòng tế b o ung thư F7, LU-1, B v HepG2 của c c sản phẩm tổng hợp lần đầu ti n được khảo s t,
kết quả khảo s t cho thấ :
- Hợp chất alphitonin-4-O-acetonitrile (chất 5) có hoạt tính kích thích tế b o l mpho mạnh nhất với S 50 = 11,07 µg/mL, c c hợp chất còn lại l không x c định.
- Hầu hết c c hợp chất thu được đều gâ đ c tế b o ếu hoặc không gâ đ c tế b o đ i với tế b o thường v cả 4 dòng tế b o ung thư với I 50 > 100 µg/mL. c dẫn xuất thế 2 nhóm nitrile (chất 7, chất 8) có hoạt tính đ c tế b o mạnh hơn m t chút với I 50 < 100 µg/mL. lphitonin có hoạt tính đ c tế b o trung bình với I 50 l 50,90 µg/mL (NIH/3T3), 51,41 µg/mL (MCF7), 44,90 µg/mL (LU-1), 55,60 µg/mL
(KB) và 30,77 µg/mL (HepG2).. 4. Bố cục của luận án
Luận n gồm 75 trang với 9 bảng s liệu, 48 hình, 73 t i liệu tham khảo được phân b như sau: ở đầu (2 trang), hương 1. Tổng quan (23 trang), hương 2. i tượng, mục ti u v phương ph p nghi n cứu (5 trang), hương 3. Thực nghiệm (12 trang), hương 4. t quả v thảo luận (31 trang), ết luận v kiến nghị (2 trang).
Ngoài ra còn có c c công trình đ công b li n quan đến luận án (1
trang), 73 Tài liệu tham khảo v phụ lục phổ.
B. NỘ DUN LUẬN ÁN ƠN 1. TỔN QU N
Tr n cơ sở nghi n cứu t i liệu, phần tổng quan của luận n trình
b c c n i dung sau:
- c hợp chất flavonoid. - c hợp chất auronol.
3
- Hợp chất chứa nitrile trong hóa dược v phương ph p tổng hợp dẫn xuất nitrile
ƠN 2. Ố T ỢN , MỤ T U VÀ P ƠN P ÁP N N ỨU
2.1. ối tượng nghiên cứu
Maesopsin (4) Alphitonin (3) 2.2. Mục tiêu
Tổng hợp m t s dẫn xuất nitrile của hai auronol alphitonin v maesopsin, v hoạt tính sinh học của chúng
ƠN 3. T N ỆM
3.1. Tổng hợp hai auronol lphitonin và Maesopsin 3.1.1. Bán tổng hợp alphitonin
Alphitonin (3) đ được chúng tôi nghi n cứu tổng hợp theo phương ph p của ielhmann bằng phản ứng đồng phân hóa taxifolin dưới t c dụng của nhiệt. Phương ph p n thể hiện nhiều ưu điểm l ngu n liệu từ nguồn thực vật trong nước, phản ứng chỉ có 1 bước v sử dụng dung môi nước rất thân thiện với môi trường. Hợp chất đầu taxifolin được điều chế từ astilbin có h m lượng rất cao (~ 1%) trong rễ Thổ phục linh (S. glabra). c bước phân lập astilbin, điều chế taxifolin v phản ứng đồng phân hóa taxifolin được trình b trong sơ đồ sau:
Hình 3.3. Sơ đồ tổng qu t b n tổng hợp alphitonin (3)
4
...
- tailieumienphi.vn
nguon tai.lieu . vn