Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp và mở vòng hợp chất aziridin, azetidin, β-lactam

A-GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Tính cấp thiết, ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài luận án Các hợp chất vòng bé như aziridin, azetidin và β-lactam có hoạt tính sinh học lý thú như kháng khuẩn, kháng nấm. Ngoài ra, các hợp chất vòng bé có sức căng vòng lớn, có khả năng phản ứng lớn nên chúng là các synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ và hóa dược. Các hợp chất aziridin, azetidin khi có chứa nhóm triflometyl (do flo có độ âm điện lớn và bán kính Van der Waals nhỏ) làm thay đổi tính chất lý, hóa và hoạt tính sinh học của chúng, ví dụ thay đổi tính kiềm, tính ưa mỡ, tăng độ ổn định trong chuyển hóa trong quá trình trao đổi chất... Mục tiêu của Luận án là nghiên cứu các phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể các hợp chất CF3-aziridin, CF3-azetidin và β-lactam, đồng thời nghiên cứu khả năng phản ứng của chúng, đặc biệt là khả năng mở vòng chọn lọc các hợp chất này bằng nhiều tác nhân nucleophin có cấu trúc và tính chất hóa lý khác nhau nhằm phát hiện các phương pháp mới tổng hợp các dị vòng mới và các hợp chất khác có chứa CF3 và nitơ với cấu trúc đa dạng ứng dụng trong hóa dược hoặc làm các synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Đây là hướng nghiên cứu còn rất mới trong lĩnh vực hóa học dị vòng bé. Trong công trình này, chúng tôi nghiên cứu các phương pháp tổng hợp lập thể các hợp chất triflometylaziridin, triflometylazetidin; nghiên cứu điều khiển phản ứng tỏng hợp lập thể các hợp chất β-lactam bằng tác nhân phản ứng có hiệu ứng điện tử lớn; nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng mới có cấu trúc đa dạng, có chứa CF3 và nhiều hợp chất mạch thẳng có chứa CF3 và nitơ làm synthon trong tổng hợp hữu cơ, hóa dược nhờ khả năng phản ứng mở vòng chọn lọc lập thể của các hợp chất này. Đây là công trình nghiên cứu rất mới, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cao, góp phần đóng góp các vấn đề lý thuyết trong lĩnh vực hóa học các hợp chất aziridin và azetidin có chứa nhóm CF3. 2. Đối tượng và nhiệm vụ của luận án 2.1. Đối tượng nghiên cứu của luận án Các CF3-aziridin, CF3-azetidin và -lactam 2.2. Nhiệm vụ của luận án 2.2.1. Tổng hợp và các hợp chất CF3-aziridin, CF3-azetidin và -lactam - 1-(4-Clobenzyl)-2-(triflometyl)aziridin - 1-(4-Metoxibenzyl)-2-(triflometyl)aziridin 1 - cis-1-Tosyl-2-tosyloxymetyl-3-(triflometyl)aziridin - 1-(3-Metoxibenzyl)-2-triflometylazetidin - 1-(4-Metoxibenzyl)-2-triflometylazetidin - 1-Benzyl-2-triflometylazetidin - 1-(4-Metylbenzyl)-2-triflometylazetidin - cis-1-Benzyl-4-(4-bromphenyl)-3-phenoxi-β-lactam - cis-1-Benzyl-4-(4-bromphenyl)-3-(3-clophenoxi)-β-lactam - cis-1-Benzyl-4-(4-metoxiphenyl)-3-(3-clophenoxi)-β-lactam - cis-1-Benzyl-4-(4-metoxiphenyl)-3-phenoxi-β-lactam - cis-1-(3-Metoxibenzyl)-4-(4-metoxiphenyl)-3-(3-clophenoxi)-β-lactam - cis-1-(3-Metoxibenzyl)-4-(4-metoxiphenyl)-3-phenoxi-β-lactam - cis-1-(4-Metoxibenzyl)-4-(4-metoxiphenyl)-3-(3-metoxiphenoxi)-β-lactam 2.2.2. Nghiên cứu khả năng phản ứng các hợp chất CF3-aziridin - Nghiên cứu mở vòng cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl-3-(triflometyl)aziridin bằng các tác nhân mononucleophin (oxi nucleophin và lưu huỳnh nucleophin) và các tác nhân dinucleophin. + Các tác nhân mononucleophin gồm: phenol, 3-metylphenol, 4-allyl-2-metoxiphenol, naphth-1-ol, benzenthiol và 2-metylbenzenthiol. + Các tác nhân dinucleophin gồm: benzen-1,2-diol; 3,5-di-tert-butylbenzen-1,2-diol; 2-aminophenol, benzen-1,2-dithiol, 2-aminobenzenthiol, 2-mecaptophenol, 2-amino-4-clobenzenthiol. 2.2.3 Nghiên cứu khả năng phản ứng của hợp chất CF3-azetidin - Nghiên cứu mở vòng 1-(4-metylbenzyl)-2-triflometylazetidin bằng tác nhân ankyl halogen 3. Những đóng góp mới của luận án Luận án đã tổng hợp được 40 hợp chất mới có cấu trúc lý thú. Đã đưa ra phương pháp mới tổng hợp các hợp chất CF3-aziridin, CF3-azetidin với hiệu suất và độ chọn lọc cao từ các hợp chất imin chứa nhóm CF3. Các nhóm thế có hiệu ứng đẩy điện tử đã được sử dụng rất hiệu quả điều khiển tổng hợp chọn lọc lập thể các hợp chất cis-β-lactam với độ chọn lọc d.e. ~98%. Đã phát hiện khả năng mở vòng chọn lọc các hợp chất CF3-aziridin bằng các tác nhân O-nucleophin và S-nucleophin tạo thành các hợp chất dị vòng mới có cấu trúc lý thú. Các O-nucleophin (hard nucleophin) tham gia phản ứng mở vòng (phản ứng với hard electrophin) trong khi các S- 2 nucleophin (soft nucleophin) tham gia phản ứng thế SN1 với nhóm OTs (soft electrophin). Đã chứng minh ảnh hưởng lớn của nhóm thế CF3 đến mật độ điện tử trong vòng dẫn đến sự thay đổi cơ bản cơ chế mở vòng nhờ các kết quả thực nghiệm và tính toán lý thuyết. Luận án đã đưa ra phương pháp mới, lý thú tổng hợp các CF3-azetidin bằng phản ứng mở vòng CF3-aziridin sử dụng tác nhân mono oxi-nucleophin, mở ra hướng mới hiệu quả tổng hợp nhiều hợp chất CF3-azetidin. Lần đầu tiên đã chứng minh có sự khác biệt quan trọng của phản ứng mở vòng 2-CF3-azetidin và 2-CH3-azetidin bằng tác nhân ankyl halogenua. Nucleophin halogenua tham gia phản ứng mở vòng 2-CF3-azetidin tại C-4 tạo thành dẫn xuất halogen bậc 1 trong khi phản ứng với 2-CH -azetidin tạo thành dẫn xuất halogen bậc 2 do nucleophin Cl- tấn công ở C-2. 4. Bố cục của luận án Luận án có 132 trang bao gồm: Mở đầu: 1 trang Chương 1: Tổng quan 23 trang. Chương 2: Thực nghiệm 46 trang Chương 3: Kết quả và thảo luận 48 trang. Kết luận: 2 trang. Phần tài liệu tham khảo có 76 tài liệu về lĩnh vực liên quan của luận án, được cập nhật dến năm 2013. Phần phụ lục gồm 87 trang gồm các loại phổ của các chất tổng hợp được. 5. Phương pháp nghiên cứu Các chất được tổng hợp theo các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiện đại đã biết, có cải tiến và vận dụng thích hợp vào các trường hợp cụ thể. Sản phẩm phản ứng được làm sạch bằng phương pháp sắc kí cột và kết tinh lại. Cấu trúc của sản phẩm được xác định bằng các phương pháp phổ như: IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC, 19F-NMR, MS và X-ray phân tử. B-NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN Chương 1. TỔNG QUAN Tổng quan gồm 23 trang, tổng kết tài liệu về tình hình nghiên cứu 3 tổng hợp và mở vòng các hợp chất vòng bé aziridin, azetidin và β-lactam của các tác giả trong và ngoài nước. Chương 2. THỰC NGHIỆM Thực nghiệm gồm 46 trang, trình bày chi tiết về các phương pháp nghiên cứu, quy trình tổng hợp, tinh chế, các tính chất vật lý của các sản phẩm nhận được như: điểm chảy, hình thái, màu sắc, hiệu suất phản ứng và dữ liệu chi tiết các phổ MS, IR, 1HNMR, 13C NMR, 19F NMR, HSQC và HMBC. 1. Chúng tôi đã đưa ra phương pháp tổng hợp và mở vòng các dãy hợp chất aziridin: • Tổng hợp các hợp chất 2-CF3-aziridin • Tổng hợp hợp chất 3-CF3-aziridin. • Nghiên cứu khả năng phản ứng của hợp chất 3-CF3-aziridin 2. Chúng tôi đã đưa ra phương pháp tổng hợp và mở vòng các hợp chất CF3-azetidin. 3. Chúng tôi đã đưa ra phương pháp tổng hợp lập thể các hợp chất β-lactam. Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1. Tổng hợp 1-ankyl-2-(triflometyl)aziridin Các hợp chất vòng bé của nitơ có chứa nhóm triflometyl như 2-(triflometyl)aziridin không chỉ chờ đợi có hoạt tính sinh học lý thú mà còn là những synthon quan trọng cho tổng hợp các hợp chất dị vòng mới; do các triflometylaziridin có sức căng vòng lớn nên dễ dàng tham gia các phản ứng mở vòng bởi các tác nhân nucleophin. Vì vậy, nghiên cứu tổng hợp và khả năng mở vòng chọn lọc các hợp chất triflometylaziridin là hướng nghiên cứu mới, rất có ý nghĩa khoa học và thực tiễn. Các dẫn xuất mới 2-(triflometyl)aziridin được tổng hợp từ việc tổng hợp N-(1-metyl-2,2,2-trifloetyliden)-ankyl amin 187a-b nhờ quá trình ngưng tụ 1,1,1-trifloaxeton (186) với ankyl amin tương ứng theo tỷ lệ 1:3 trong dietyl ete và xúc tác tittan(IV) clorua, sau đó imin 187a-b được α-clo hóa bằng N-closucxinimit (NCS) trong xiclohexan và phản ứng được đun hồi lưu trong thời gian 3 giờ. Tiếp theo, N-(1-clometyl-2,2,2-trifloetyliden)-ankyl amin 188a-b được khử bằng natri borohydrua (tỷ lệ 1:4) trong metanol và phản ứng được đun hồi lưu tạo thành β-cloamin 189a-b với hiệu suất 54-58% (sơ đồ 3.1). 4 Sơ đồ 3.1. Quy trình chung tổng hợp 1-ankyl-2-triflometylaziridin Cấu trúc của các sản phẩm 190 được chứng minh bằng các phương pháp phổ hiện đại như IR, MS và NMR. Phổ 1H NMR của hợp chất 190a xuất hiện tín hiệu của proton đặc trưng của nhóm CHCF3 vòng aziridin ở δH 1,65 ppm; tín hiệu multiplet trong khoảng 2,09-2,17 (2H, m) được gán cho nhóm CH2 vòng aziridin, hai tín hiệu doublet tại 3,46 ppm (1H, d, J = 13,8 Hz) và 3,53 ppm (1H, d, J = 13,8 Hz) được gán cho nhóm CH2 liên kết với nhân thơm và tín hiệu ở 7,25-7,32 ppm (4H, m) là tín hiệu của 4H nhân benzen thế 1,4. Trên phổ 19F-NMR xuất hiện tín hiệu doublet tại δF - 70,93 ppm (3F, d, J = 5,3 Hz) được gán cho nhóm CF3 liên kết với CH. Các dữ liệu phổ thu được khẳng định cấu trúc của 190a là 1-(4-clobenzyl)-2-(triflometyl)aziridin. Như vậy, lần đầu tiên các aziridin 190a,b được nghiên cứu tổng hợp một cách thuận lợi với hiệu suất cao (78-80%) từ nguyên liệu dễ kiếm, rẻ là 1,1,1-trifloaxeton bốn bước phản ứng. Đây là kết quả lý thú cho phép tổng hợp nhiều hợp chất aziridin có các nhóm thế khác nhau làm nguyên liệu trong tổng hợp hữu cơ. 3.2. Tổng hợp cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl-3-(triflometyl)aziridin Như đã trình bày ở trên, các aziridin chứa nhóm thế CF3 có nhiều hoạt tính quý nên các hợp chất này được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Chúng tôi đã tổng hợp triflometylditosylaziridin 197 qua sáu bước, được trình bày trong sơ đồ 3.2. Trifloaxetandehit hemiaxetal 191 phản ứng ngưng tụ với benzyl amin 192a trong dung môi toluen và được đun hồi lưu 48h tạo thành imin 193 với hiệu suất 60%. Tiếp theo, imin 193 phản ứng với etyl diazoaxetat trong dung môi dietyl ete, xúc tác Lewis BF3.Et2O ở -78 oC trong 4 giờ [75], nhận được sản phẩm aziridin 194, hiệu suất phản ứng 94%. Cấu trúc của sản phẩm được nghiên cứu bằng các phương pháp phổ. 5 ... - tailieumienphi.vn