Xem mẫu
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
HOÀNG LÊ PHÚC
BỆNH WILSON Ở TRẺ EM VIỆT NAM
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HÓA,
ĐIỀU TRỊ, TẦM SOÁT VÀ
DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 62720135
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017
Công trình được hoàn thành tại:
Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS TRẦN DIỆP TUẤN (HDC)
PGS.TS PHẠM LÊ AN (HDP)
Phản biện 1: GS.TS. NGUYỄN GIA KHÁNH
Trường đại học Y Hà Nội
Phản biện 2: PGS.TS. ĐỖ THỊ THANH THỦY
Đại học Y Dược TP. HCM
Phản biện 3: PGS.TS. PHAN HÙNG VIỆT
Trường đại học Y Dược Huế
Luận án được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Trường
Họp tại Đại học Y Dược TP.HCM
số 217 Hồng Bàng – Quận 5 – TP.HCM.
Vào lúc 8g30 ngày 16 tháng 6 năm 2017.
Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Thư viện Quốc gia Việt Nam
- Thư viện Khoa học Tổng hợp TP.HCM
- Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh Wilson được đặt tên theo họ của bác sĩ Samuel Alexander
Kinnier Wilson (Wilson SAK), là người phát hiện bệnh đầu tiên năm 1912
[140]. Đây là bệnh rối loạn chuyển hóa đồng, di truyền tính lặn và gien gây
bệnh, ATP7B, nằm trên nhiễm sắc thể 13. Gien bị đột biến làm sản phẩm
protein của nó, enzym ATP7B, bị thay đổi hoặc mất chức năng, vì vậy đồng
không thể thải ra ngoài qua mật mà bị tích tụ ở gan, sau đó lắng đọng ở các cơ
quan khác, thường nhất là não, mắt và hồng cầu, gây ra các biểu hiện bệnh
tương ứng.
Bệnh Wilson được xếp vào nhóm bệnh hiếm gặp, tính trên toàn cầu độ
lưu hành bệnh là 12-29/ triệu dân và tần suất mắc bệnh mới là 1: 30.000 với tỷ
lệ người lành mang gien bệnh là 1:100 [50]. Mặc dù hiếm nhưng bệnh Wilson
lại là bệnh gan chuyển hóa di truyền thường gặp nhất. Trong một thời gian dài
sau khi được Wilson phát hiện, các bệnh nhân này đều tử vong hoặc tàn tật
[50],[104]. Mãi cho tới khi Walshe tìm ra D-Penicillamine, rồi Trientine thì
bệnh Wilson lại là bệnh gan chuyển hóa có thể điều trị, thậm chí khi xơ gan
đã ở giai đoạn trễ [15]. Phát hiện này cùng với sự kiện ba nhóm nghiên cứu
độc lập cùng tìm ra gien gây bệnh ATP7B vào năm 1993 [22],[126],[144] đã
làm các nhà khoa học rất lạc quan, cho rằng trong một thời gian ngắn sẽ có
phương pháp phát hiện sớm và điều trị hiệu quả căn bệnh này. Thế nhưng,
trong hơn 20 năm nay người ta dần dần nhận ra thật sự mình còn biết quá ít về
căn bệnh tưởng chừng như đơn giản nhưng thật sự rất phức tạp này.
Tính phức tạp của nó thể hiện đầu tiên ở tính đa dạng lâm sàng. Bệnh
có thể biểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau như gan, thần kinh, thận, mắt,
hồng cầu, xương khớp, thậm chí ở tim. Thêm vào đó, ngay cả hai biểu hiện
2
chính và đặc trưng của bệnh là gan và thần kinh cũng biểu hiện lâm sàng rất
đa dạng. Có thể nói bệnh Wilson có thể biểu hiện giống bất kỳ bệnh gan do
những nguyên nhân khác nên trước một trường hợp bệnh gan không rõ
nguyên nhân chúng ta cần nghĩ đến bệnh này trong chẩn đoán phân biệt. Điều
này cũng đúng với biểu hiện thần kinh của bệnh. Hơn nữa, đáp ứng điều trị
của bệnh đối với các loại thuốc thải đồng và cạnh tranh hấp thu đồng cũng rất
khác nhau. Điều đặc biệt nguy hiểm là đã có báo cáo nếu ngưng điều trị thải
đồng thì bệnh nhân có thể vào thể tối cấp, tử vong nếu không được ghép gan.
Chi phí điều trị cho các trường hợp phát hiện bệnh trễ rất cao và thời gian hồi
phục thường lâu làm người ta hướng nguồn lực đến việc tìm cách chẩn đoán
bệnh sớm. Chẩn đoán sớm còn giúp chúng ta quản lý được thể bệnh Wilson
tối cấp vì nó có thể xuất hiện ở bất kỳ nhóm tuổi nào. Ba đặc trưng của bệnh
là nồng độ ceruloplasmin trong máu giảm, nồng độ đồng trong nước tiểu 24
giờ cao và vòng Kayser Fleisher có thể giúp chẩn đoán bệnh sớm hơn rất
nhiều mà không cần bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng rõ ràng như những
trường hợp đến quá trễ. Rủi thay, lại một lần nữa, ba đặc trưng này đều xuất
hiện rất thay đổi trong tiến trình bệnh nên không thể đơn độc giúp chẩn đoán
xác định hay loại trừ hoàn toàn được bệnh Wilson.
Sinh học phân tử có giá trị giúp chẩn đoán sớm các bệnh di truyền.
Nhưng đối với bệnh Wilson áp dụng khái niệm này không đơn giản. Cho tới
thời điểm 2013 đã có gần 500 đột biến phân tử gien ATP7B đã được công bố
[58]. Phần lớn các đột biến này xảy ra lẻ tẻ, ít có tính lặp lại. Hơn nữa, khảo
sát sự phân bố các đột biến này lại cho thấy có sự khác biệt rất đáng kể theo
vùng miền, quốc gia và chủng tộc. Tính đa dạng trong đột biến phân tử tạo
nên sự đa dạng trong kiểu gien, đặc biệt kiểu gien dị hợp tử kép chiếm đa số
làm chúng ta rất khó xác định vai trò cũng như tính ngoại hiện của từng đột
biến trong cơ chế bệnh sinh. Vì vậy việc xác định rõ ràng mối liên quan kiểu
3
gien-kiểu hình đòi hỏi phải có cỡ mẫu lớn, trong bối cảnh bệnh hiếm gặp nên
cần có tính toàn cầu, chuẩn hóa tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại kiểu hình
để có thể quy nạp và tìm ra mối liên quan. Điều này cũng có nghĩa là việc
nghiên cứu phân loại lâm sàng, chẩn đoán, điều trị, tầm soát, phân tích đột
biến phân tử của từng địa phương là rất cần thiết cho việc xử trí hiệu quả hơn
căn bệnh này.
Mặc dù y văn cho thấy bệnh Wilson đã được phát hiện ở Việt Nam từ
thập niên 60 của thế kỷ trước, nhưng cho đến nay vẫn chưa có báo cáo nào tại
nước ta đánh giá toàn diện bệnh lý này từ lâm sàng đến sinh học phân tử ở trẻ
em. Chúng tôi thực hiện nghiên cứu xác định các đặc điểm lâm sàng, sinh
hóa, đột biến, đáp ứng điều trị và tầm soát bệnh Wilson ở trẻ em Việt Nam để
góp phần phát hiện và điều trị hiệu quả và sớm bệnh lý này.
nguon tai.lieu . vn
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
HOÀNG LÊ PHÚC
BỆNH WILSON Ở TRẺ EM VIỆT NAM
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HÓA,
ĐIỀU TRỊ, TẦM SOÁT VÀ
DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 62720135
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017
Công trình được hoàn thành tại:
Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS TRẦN DIỆP TUẤN (HDC)
PGS.TS PHẠM LÊ AN (HDP)
Phản biện 1: GS.TS. NGUYỄN GIA KHÁNH
Trường đại học Y Hà Nội
Phản biện 2: PGS.TS. ĐỖ THỊ THANH THỦY
Đại học Y Dược TP. HCM
Phản biện 3: PGS.TS. PHAN HÙNG VIỆT
Trường đại học Y Dược Huế
Luận án được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Trường
Họp tại Đại học Y Dược TP.HCM
số 217 Hồng Bàng – Quận 5 – TP.HCM.
Vào lúc 8g30 ngày 16 tháng 6 năm 2017.
Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Thư viện Quốc gia Việt Nam
- Thư viện Khoa học Tổng hợp TP.HCM
- Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh Wilson được đặt tên theo họ của bác sĩ Samuel Alexander
Kinnier Wilson (Wilson SAK), là người phát hiện bệnh đầu tiên năm 1912
[140]. Đây là bệnh rối loạn chuyển hóa đồng, di truyền tính lặn và gien gây
bệnh, ATP7B, nằm trên nhiễm sắc thể 13. Gien bị đột biến làm sản phẩm
protein của nó, enzym ATP7B, bị thay đổi hoặc mất chức năng, vì vậy đồng
không thể thải ra ngoài qua mật mà bị tích tụ ở gan, sau đó lắng đọng ở các cơ
quan khác, thường nhất là não, mắt và hồng cầu, gây ra các biểu hiện bệnh
tương ứng.
Bệnh Wilson được xếp vào nhóm bệnh hiếm gặp, tính trên toàn cầu độ
lưu hành bệnh là 12-29/ triệu dân và tần suất mắc bệnh mới là 1: 30.000 với tỷ
lệ người lành mang gien bệnh là 1:100 [50]. Mặc dù hiếm nhưng bệnh Wilson
lại là bệnh gan chuyển hóa di truyền thường gặp nhất. Trong một thời gian dài
sau khi được Wilson phát hiện, các bệnh nhân này đều tử vong hoặc tàn tật
[50],[104]. Mãi cho tới khi Walshe tìm ra D-Penicillamine, rồi Trientine thì
bệnh Wilson lại là bệnh gan chuyển hóa có thể điều trị, thậm chí khi xơ gan
đã ở giai đoạn trễ [15]. Phát hiện này cùng với sự kiện ba nhóm nghiên cứu
độc lập cùng tìm ra gien gây bệnh ATP7B vào năm 1993 [22],[126],[144] đã
làm các nhà khoa học rất lạc quan, cho rằng trong một thời gian ngắn sẽ có
phương pháp phát hiện sớm và điều trị hiệu quả căn bệnh này. Thế nhưng,
trong hơn 20 năm nay người ta dần dần nhận ra thật sự mình còn biết quá ít về
căn bệnh tưởng chừng như đơn giản nhưng thật sự rất phức tạp này.
Tính phức tạp của nó thể hiện đầu tiên ở tính đa dạng lâm sàng. Bệnh
có thể biểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau như gan, thần kinh, thận, mắt,
hồng cầu, xương khớp, thậm chí ở tim. Thêm vào đó, ngay cả hai biểu hiện
2
chính và đặc trưng của bệnh là gan và thần kinh cũng biểu hiện lâm sàng rất
đa dạng. Có thể nói bệnh Wilson có thể biểu hiện giống bất kỳ bệnh gan do
những nguyên nhân khác nên trước một trường hợp bệnh gan không rõ
nguyên nhân chúng ta cần nghĩ đến bệnh này trong chẩn đoán phân biệt. Điều
này cũng đúng với biểu hiện thần kinh của bệnh. Hơn nữa, đáp ứng điều trị
của bệnh đối với các loại thuốc thải đồng và cạnh tranh hấp thu đồng cũng rất
khác nhau. Điều đặc biệt nguy hiểm là đã có báo cáo nếu ngưng điều trị thải
đồng thì bệnh nhân có thể vào thể tối cấp, tử vong nếu không được ghép gan.
Chi phí điều trị cho các trường hợp phát hiện bệnh trễ rất cao và thời gian hồi
phục thường lâu làm người ta hướng nguồn lực đến việc tìm cách chẩn đoán
bệnh sớm. Chẩn đoán sớm còn giúp chúng ta quản lý được thể bệnh Wilson
tối cấp vì nó có thể xuất hiện ở bất kỳ nhóm tuổi nào. Ba đặc trưng của bệnh
là nồng độ ceruloplasmin trong máu giảm, nồng độ đồng trong nước tiểu 24
giờ cao và vòng Kayser Fleisher có thể giúp chẩn đoán bệnh sớm hơn rất
nhiều mà không cần bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng rõ ràng như những
trường hợp đến quá trễ. Rủi thay, lại một lần nữa, ba đặc trưng này đều xuất
hiện rất thay đổi trong tiến trình bệnh nên không thể đơn độc giúp chẩn đoán
xác định hay loại trừ hoàn toàn được bệnh Wilson.
Sinh học phân tử có giá trị giúp chẩn đoán sớm các bệnh di truyền.
Nhưng đối với bệnh Wilson áp dụng khái niệm này không đơn giản. Cho tới
thời điểm 2013 đã có gần 500 đột biến phân tử gien ATP7B đã được công bố
[58]. Phần lớn các đột biến này xảy ra lẻ tẻ, ít có tính lặp lại. Hơn nữa, khảo
sát sự phân bố các đột biến này lại cho thấy có sự khác biệt rất đáng kể theo
vùng miền, quốc gia và chủng tộc. Tính đa dạng trong đột biến phân tử tạo
nên sự đa dạng trong kiểu gien, đặc biệt kiểu gien dị hợp tử kép chiếm đa số
làm chúng ta rất khó xác định vai trò cũng như tính ngoại hiện của từng đột
biến trong cơ chế bệnh sinh. Vì vậy việc xác định rõ ràng mối liên quan kiểu
3
gien-kiểu hình đòi hỏi phải có cỡ mẫu lớn, trong bối cảnh bệnh hiếm gặp nên
cần có tính toàn cầu, chuẩn hóa tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại kiểu hình
để có thể quy nạp và tìm ra mối liên quan. Điều này cũng có nghĩa là việc
nghiên cứu phân loại lâm sàng, chẩn đoán, điều trị, tầm soát, phân tích đột
biến phân tử của từng địa phương là rất cần thiết cho việc xử trí hiệu quả hơn
căn bệnh này.
Mặc dù y văn cho thấy bệnh Wilson đã được phát hiện ở Việt Nam từ
thập niên 60 của thế kỷ trước, nhưng cho đến nay vẫn chưa có báo cáo nào tại
nước ta đánh giá toàn diện bệnh lý này từ lâm sàng đến sinh học phân tử ở trẻ
em. Chúng tôi thực hiện nghiên cứu xác định các đặc điểm lâm sàng, sinh
hóa, đột biến, đáp ứng điều trị và tầm soát bệnh Wilson ở trẻ em Việt Nam để
góp phần phát hiện và điều trị hiệu quả và sớm bệnh lý này.