Xem mẫu
MỞ ĐẦU
Ung thư là một trong những căn bệnh nguy hiểm gây tỉ lệ tử vong hàng
đầu trên thế giới bởi ung thư có thể có ở bất kỳ bộ phận nào của cơ thể và
phát triển nhanh chóng cùng với nhiều diễn biến bất thường. Mỗi năm trên thế
giới có khoảng 14,1 triệu người được chẩn đoán mắc bệnh ung thư trong đó
có khoảng 8,2 triệu trường hợp tử vong. Ở Việt Nam, mỗi năm có khoảng
124.000 ca mắc ung thư mới với tỉ lệ tử vong chiếm gần 75% [79,80]. Tất cả
những số liệu trên cho thấy ung thư đang có ảnh hưởng lớn đối với sức khỏe và
tính mạng của con người không chỉ ở Việt Nam mà còn ở trên toàn thế giới.
Ngày nay, chúng ta có thể để điều trị ung thư trên cấp độ tế bào với độ chính
xác và hiệu quả khá cao. Trong đó, topoisomerase là đích đến hiệu quả trong
việc nghiên cứu và tổng hợp thuốc điều trị ung thư vì topoisomerase bị ức chế
sẽ gây chết tế bào ung thư do tế bào này phân chia rất nhanh chóng [1,59-68].
Ở sinh vật nhân chuẩn, topoisomerase I (Top1) là một enzym cần thiết
cho nhiều quá trình quan trọng của tế bào như phiên mã, sao mã và phân ly
vào nhiễm sắc thể. Vai trò của Top1 là giúp giãn xoắn DNA sợi kép khi DNA
thực hiện các quá trình tái bản và phiên mã, trong đó enzym sẽ liên kết cộng
hóa trị với DNA cho đến khi đóng xoắn. Do đó, nó là mục đích trị liệu tiềm
năng trong việc điều trị chống ung thư. Có hai con đường có thể ức chế Top1
đó là mất khả năng tháo xoắn các sợi DNA của Top1 và con đường thứ hai là
gây “ngộ độc” enzym bằng cách tạo liên kết cộng hóa trị với DNA dưới dạng
phức [1,28,42,44,68].
Camptothecin (1) được biết đến là chất có khả năng gây ức chế
topoisomerase I. Các sản phẩm tan trong nước được bán tổng hợp từ
campothecin như Topotecan (2), Irinotecan (3) là các chất gây ức chế Top1
duy nhất hiện được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (The
U.S. Foodand Drug Administration) cấp phép làm thuốc chống ung thư [1].
1
Tuy nhiên, hai hợp chất thuốc này còn có nhiều nhược điểm như rất nhanh
mất hoạt tính do thủy phân vòng E (vòng lacton) ngay cả trong môi trường pH
sinh lý và gây độc với tủy xương [6,8,14,25].
Hình 1. Camptothecin và một số dẫn xuất
Để khắc phục những nhược điểm của Camptothecin và các dẫn xuất,
các nhà khoa học đã nghiên cứu tìm kiếm các lớp chất mới có khả năng gây
ức chế Top1, trong đó indenoisoquinolin là lớp chất đang được các nhà khoa
học quan tâm bởi có tính chất ổn định, không bị thủy phân và không gây độc
giống như Camptothecin [10,13,18,19,27,30]. Một số dẫn xuất của
indenoisoquinolin như Indotecan (5) và Indimitecan (6) đã được đưa vào
nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ở giai đoạn II cho thấy có hoạt tính cao hơn
so với thuốc chống ung thư hệ camptothecin nhưng không gây hiệu ứng phụ,
đặc biệt bền và không bị thủy phân vì không có vòng lacton [15,22,33].
Những nghiên cứu về lớp chất indenoisoquinolin cũng đã chỉ ra rằng
nhóm thế ở vòng B tại vị trí nguyên tử nitơ (N-6) là các nhóm aminopropyl,
morpholinopropyl, imdazolopropyl cho khả năng gây độc tế bào rất tốt, trong
đó có 2 thuốc đang được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II là Indotecan (5) và
Indimitecan (6) [6,8,15,22,42]. Bên cạnh đó các chất chứa hợp phần của
aminopropanol cũng được biết đến là các lớp chất cho nhiều hoạt tính sinh
học lí thú như hoạt tính chống ung thư, chống sốt rét, kháng khuẩn, kháng
nấm [74-77].
2
Hình 2: Indotecan (5) và Indimitecan (6)
Trên cơ sở đó, luận án đã đưa ra mục tiêu là thiết kế tổng hợp các
indenoisoquinolin mới có nhóm thế khác nhau ở vòng B khi đưa thêm nhóm
hydroxyl vào vị trí thứ 2 của mạch nối propyl còn vị trí thứ 3 là các dị vòng
với hy vọng sẽ làm tăng khả năng gây độc tế bào ung thư. Đồng thời luận án
cũng thiết kế tổng hợp các indenoisoquinolin mới chứa nhóm thế giàu điện tử
ở vòng B, với ý tưởng làm tăng khả năng gây độc tế bào ung thư thông qua
các liên kết giữa indenoisoquinolin với DNA và Top1 tại vị trí phân cắt của
topoisomerase I [22,28,42-45,68].
Hình 3: Các indenoisoquinolin mục tiêu tổng hợp
Với những ý nghĩa cấp thiết và thực tiễn trên, luận án đã chọn đề tài là:
“Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất
indenoisoquinolin”.
3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Các phương pháp tổng hợp indenoisoquinolin
1.1.1. Các phương pháp chính tổng hợp indenoisoquinolin
Hiện nay tổng hợp các dẫn chất của indenoisoquinolin được thực hiện
theo các phương pháp chính sau đây:
Phương pháp thứ nhất: Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin thông
qua phản ứng ngưng tụ của anhiđrit homophtalic với các bazơ Schiff
[3,5,8,34].
Phương pháp thứ hai: Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin dựa trên
phản ứng của indeno[1,2-c]isochromen-5,11-đion (59) với các amin bậc 1
[1,2,4,12,13,15,28÷33,35].
Phương pháp thứ ba: Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin thông qua
phản ứng đóng vòng của 3–arylisoquinolin [14,16,17].
Phương pháp thứ tư: Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin dựa trên
phản ứng đóng vòng của dẫn chất styrenic enamit [21,23].
Sơ đồ 1.1.1: Các phương pháp chính tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin
[23].
4
1.1.2. Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin nhờ phản ứng ngưng tụ của anhiđrit homophtalic với các bazơ Schiff
Mark Cushman và các cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất của
indotecan (5) và indimitecan (6) như mô tả trong sơ đồ 1.1.2. Bước chìa khóa
tổng hợp khung indenoisoquinolin là phản ứng ngưng tụ homophtalic
anhyđrit (20) với bazơ Schiff (22) nhận được axít 23 chọn lọc ở dạng cis. Tiếp
theo, cis axít phản ứng với SOCl2 tạo thành clorua axít, sau đó nhờ phản ứng axyl hóa Friedel−Crafts (axyl hóa nội phân tử) nhận được chất 24. Sau cùng hợp chất 24 được phản ứng với các amin nhận được các dẫn chất của indotecan (5) và indimitecan (6) [8].
Sơ đồ 1.1.2. Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin nhờ phản ứng ngưng tụ
của anhiđrit homophtalic với các bazơ Schiff khác nhau [8].
Tác nhân và điều kiện phản ứng sơ đồ 1.1.2: a) H2CO, H2O, HCl, AcOH, 120°C đến nhiệt độ phòng; (b) (i) KOH, H2O, nhiệt độ phòng, (ii) KMnO4, H2O, 0°C đến nhiệt độ phòng, (iii) EtOH, đun hồi lưu; (c) AcCl, đun hồi lưu; (d) 3-bromopropylamin, HBr, Et3N, Na2SO4, CHCl3, nhiệt độ phòng; (e) CHCl3, 0°C đến
5
...
- tailieumienphi.vn
nguon tai.lieu . vn