Xem mẫu
- THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 15, Số 2, Tháng 05 – 2015
Atosiban: đối kháng thụ thể Oxytocin
trong giảm cơn co tử cung
Huỳnh Nguyễn Khánh Trang*
* PGS. TS., Bộ môn Phụ Sản Đại học Y Dược Tp HCM
Email: tranghnk08@gmail.com; DĐ: 0903882015.
Sinh non theo Tổ chức Y tế thế giới định nghĩa tính giả cao. Nghĩa là trong thực tế số thai
là sinh trước 37 tuần tuổi thai. Khoảng 3,1 phụ được chẩn đoán và cho nhập viện để điều
triệu trường hợp sinh non ghi nhận trên toàn trị dọa sinh non nhiều hơn thực tế.
thế giới mỗi năm trên 193 quốc gia (2010).
Qua nhiều công trình nghiên cứu trên thế
Tử vong ở trẻ sơ sinh ghi nhận có 50% liên
giới ghi nhận: chỉ có khoảng 50% các trường
quan trẻ sinh non. Tại các nước phát triển,
hợp dọa sinh non là có nguyên nhân xác
trẻ sinh non với tuổi thai 24 tuần ghi nhận tử
nhận, chẳng hạn thai phụ bị viêm ruột thừa
vong là 80%, tuy nhiên ở 30 tuần tuổi thai
cấp hoặc viêm đường niệu trên cấp,… và
có 90% trẻ sơ sinh nuôi được và 40 tuần tuổi
50% trường hợp còn lại là không xác định
thai trên 99% trẻ sơ sinh sống. Điều này có
nghĩa là phải mất 10 tuần (30 - 40 tuần tuổi được nguyên nhân.
thai) để sống còn tăng lên khoảng 10%. Khả Việc điều trị dọa sinh non dựa vào nguyên
năng sống còn của thai non tháng tùy thuộc tắc: (1) xử lý nguyên nhân nếu có, (2) dùng
rất nhiều vào tuổi thai, hơn 50% tử vong ở giảm co kéo dài thời gian để có thể dùng
thai dưới 28 tuần, tử vong liên quan thai hơn corticosteroids kích thích tế bào phế nang
34 tuần khoảng 5%. Hiện nay cứ trung bình thai nhi tiết thêm chất hoạt diện bề mặt –
10 trẻ sinh sống, có 1 trẻ sinh non. Từ năm surfactant, tối thiểu 48 giờ (3) đưa thai phụ
2012, thế giới cũng đã chọn ngày 17 tháng 11 đến cơ sở y tế có phương tiện và kinh nghiệm
hàng năm là “Ngày trẻ sinh non” để nhắc nhở chăm sóc và nuôi dưỡng trẻ sơ sinh non
cho biến cố thường gặp này. tháng.
Để chẩn đoán dọa sinh non hiện nay tại Y văn thế giới ghi nhận có nhiều thuốc giảm
các nước đã phát triển dựa vào: siêu âm đo gò khác nhau được sử dụng gồm Ethanol,
chiều dài kênh cổ tử cung và xét nghiệm chất β- adrenergic agonists, Magnesium Sulfate,
nhày biến đổi do thay đổi ở cổ tử cung dưới những thuốc ức chế tổng hợp Prostaglandin,
ảnh hưởng của cơn co tử cung, chất fetal- thuốc chẹn kênh Ca2+, thuốc đối kháng thụ
fibronactin (fFN). Tại Việt Nam, siêu âm đo
thể oxytocin. Trong phần dưới đây, sẽ tập
chiều dài kênh cổ tử cung đã và đang thực
trung vào việc trình bày một chế phẩm được
hiện ngày càng rộng khắp tại các cơ sở y tế có
dùng để giảm co: Atosiban, chất đối kháng
khoa Sản. Xét nghiệm fFN mặc dù cũng đã
thụ thể oxytocin.14
có trên thị trường, nhưng việc sử dụng còn ít
vì giá thành khá cao. Do vậy trong thực hành Quá trình co cơ tử cung phụ thuộc vào sự
hàng ngày hiện nay việc dùng tiêu chuẩn cơ tương tác qua lại giữa actin và myosin. Sự
co tử cung (đo bằng máy monitoring sản khoa co cơ là quá trình phosphoryl hóa chuỗi nhẹ
hay bắt bằng tay) vẫn còn dùng phổ biến. Kết myosin, dưới sự kiểm soát của men myosin
quả là tỷ lệ chẩn đoán dọa sinh non dương light chain kinase (MLCK).
48
- THÔNG TIN CẬP NHẬT
Cơ chế giúp điều hòa sự co cơ tử cung trong màng tế bào hoặc phóng thích từ vị trí dự
suốt thai kỳ do những chất chính yếu gồm trữ bên trong tế bào. Nồng độ của Ca2+ trong
progesterone, relaxin, prostacyclin (PGI2), huyết thanh là 1/1000 M và không thay đổi
parathyroid hormone related peptide (PTH- nhiều.
rP), nitric oxide. Những chất này hoạt động Khi có chuyển dạ, từng sợi cơ tử cung có
bằng nhiều cách khác nhau, nhưng nhìn phản ứng co, giữa các tế bào sợi cơ là các
chung sẽ làm tăng nồng độ những nucleotide lỗ nối (gap junction) phối hợp hoạt động của
vòng – AMP vòng (cyclic adenosine các sợi cơ tử cung . Nồng độ canxi trong tế
monophosphate) hoặc GMP vòng (cyclic bào kết hợp với calmodulin để tạo thành phức
guanosine mono-phosphate). Sau đó, những hợp canxi-calmodulin. Phức hợp này sẽ kích
nucleotide này ức chế phóng thích Ca2+ từ hoạt các enzyme myosin chuỗi nhẹ kinase,
các chỗ dự trữ trong tế bào, và/hoặc làm giảm mà lần lượt phosphoryl hóa myosin, tương
hoạt động enzyme MLCK, cần cho việc co tác với các sợi actin dẫn đến co cơ.
các sợi cơ.
Cơ chế co cơ tử cung liên quan với thụ
Nồng độ Ca2+ trong tế bào thấp hơn trong thể tiếp nhận oxytocin là do có sự thay
huyết thanh và thay đổi tùy theo tử cung ở đổi nồng độ canxi trong tế bào liên quan
trạng thái co hay nghỉ. Trong trạng thái nghỉ, thụ thể oxytocin qua trung gian thủy phân
nồng độ Ca2+ trong tế bào là 1/100.000.000. phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate,sản
Nồng độ trên 1/10.000.000 sẽ khởi phát cơn xuất inositol-1,4,5-trisphosphate (IP3) kích
gò tử cung. Ca2+ cần thiết cho quá trình hoạt thích gia tăng nồng độ ion canxi từ lưới nội bào
hóa MLCK và gắn với kinase như một phức tương. Ngoài tác dụng trực tiếp của oxytocin
hợp Calmodulin – Calcium. Ca2+ trong tế bào trên cô tử cung, việc sản xuất Prostaglandin
được điều hòa bởi hai cơ chế: tràn vào qua (PG) trong màng rụng (deciduas) được hỗ trợ
(Nguồn hình: Simhan H, Caritis S. N Engl J Med 2007; 357: 477-487)
49
- THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 15, Số 2, Tháng 05 – 2015
bởi oxytocin. ở nhóm có dùng atosiban trong 3 thời điểm
Atosiban là một chất cạnh tranh với chất 24 giờ 48 giờ và 7 ngày, tuy nhiên không có
đối kháng thụ thể liên kết với vasopressin sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Atosiban có
(V1a) và oxytocin thụ thể trên màng tế bào hiệu quả ưu thế ở nhóm có tuổi thai dưới 28
sợi cơ tử cung, trong nghiên cứu ghi nhận có tuần.13
3 tác dụng làm giảm co của sợi cơ tử cung: Năm 2001, Moutquin JM và cộng sự đã đang
(i) Atosiban cạnh tranh vị trí của thụ thể tiếp tải kết quả của mộtphân tích gộp gồm 3 thử
nhận oxytocin do vậy làm giảm sản xuất IP3 nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng
và dẫn đến giảm việc kích hoạt phóng thích về hiệu quả của atosiban và beta minetic
ion canxi từ nội bào ở lưới nội bào tương (Ritodrine, salbutamol và terrbutaline) lớn
(sarcoplasmic) của tế bào, (ii) ảnh hưởng nhất hợp tác nhóm từ tám quốc gia khác nhau
đóng cửa các kênh điện áp trong màng tế với mục tiêu chính là so sánh khả năng kéo
bào, ngăn chặn dòng chảy của các ion canxi dài thai kỳ ở thời điểm 48 giờ và 7 ngày. Kết
từ ngoại bào và (iii) ngăn ngừa sự kích thích quả là chưa ghi nhận có sự khác biệt có ý
oxytocin qua trung gian của PG tiết trong nghĩa thống kê của atosiban và nhóm đối
màng rụng và màng ối. chứng, tuy nhiên ghi nhận ít tác dụng phụ và
Các nghiên cứu về hiệu quả của dung nạp dễ hơn của nhóm dùng atosiban.9
Atosiban Liều điều trị giảm co trong dọa sinh non
theo Hiệp hội Sản Phụ khoa Hoàng gia Anh
Trong tạp chí Sản Phụ khoa của Anh, 1987
tiêm liều ban đầu trong hơn 1 phút (bolus) là
Akerlund M và cộng sự đã đăng tải về loạt
6,75 mg. Truyền tĩnh mạch tiếp sau đó 18 mg
ca lâm sàng đầu tiên của việc dùng atosiban
mỗi giờ trong 3 giờ, sau đó duy trì truyền tĩnh
với hiệu quả giảm co tử cung trong dọa sinh
mạch 6mg mỗi giờ trong 45 giờ kế đó. Thời
non và không ghi nhận bất lợi cho thai phụ
gian điều trị không nên quá 48 giờ và tổng
và thai nhi. Tuy nhiên chỉ có 13 trường hợp
liều điều trị không nên quá 330 mg atosiban.14
được ghi nhận.1 Năm 1989, Andersen LF và
cộng sự với báo cáo 12 trường hợp cũng ghi Năm 2005 một tổng quan đang tải trên
nhận hiệu quả giảm co tử cung và không ghi hệ thống Cochrane của Papatsonis và cộng
nhận tác dụng ngoại ý nào cho mẹ và thai.2 sự đánh giá 6 thử nghiệm có liên quan
Năm 1994, Goodwin và cộng sự công bố dùng atosiban trên 1.695 thai phụ ghi nhận
kết quả nghiên cứu trong nghiên cứu pha atosiban không giảm co hơn giả dược hay
II về atosiban trong điều trị giảm co ở dọa betaminetic. Tuy nhiên kết quả này không
sinh non. Kết quả được đang tải trên tạp chí được nhiều chuyên gia công nhận vì cho rắng
Obstet Gynecol.5 Tiếp đó là kết quả nghiên chọn mẫu trong các nghiên cứu có hiện tượng
cứu so sánh atosiban với Ritodrine ghi nhận bị sai lệch hệ thống.
hiệu quả tương đồng và không có các tác Năm 2000, một thử nghiệm mù đôi có đối
dụng ngoại ý như Ritodrine.6 chứng với giả dược do Valenzuela và cộng
Năm 2000 một nghiên cứu thử nghiệm lâm sự thực hiện nhằm so sánh tác dụng duy trì
sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng được công giảm co của atosiban với giả dược trong dọa
bố bởi Romero R và cộng sự được xem như sinh non, đã ghi nhận atosiban kéo dài thai
pha III của nghiên cứu về atosiban với giả kỳ trung bình 32,6 ngày so với giả dược 27,6
dược. Trong nghiên cứu này kết cục ghi nhận ngày và các tác dụng ngoại ý cho mẹ và thai
có sự khác biệt về tỷ lệ giảm cơn co tử cung là không đáng kể.15
50
- THÔNG TIN CẬP NHẬT
Ảnh hưởng atosiban trên thai phụ Atosiban giảm co tử cung khi chuyển
phôi trong thụ tinh trong ống nghiệm
Atosiban truyền tĩnh mạch ghi nhận một số ít
trường hợp có đỏ da vùng tiêm.15 Tuy nhiên Bossmar và công sự (1994), Fush và cộng sự
các tác dụng phụ trên tim mạch ít hơn nhóm (1998) ghi nhận Oxytocin có ảnh hưởng rất
betaminetics và tỷ lệ phải ngưng điều trị do ít đến sự co bóp của tử cung khi không có
thai.16,17 Tuy nhiên, nghiên cứu trước đó có
tác dụng ngoại ý chỉ 1% so với 15% ở nhóm
chỉ ra rằng sự co bóp của myometrium không
betaminetics.9 Atosiban có ái lực với thụ thể
mang thai là kết quả của oxytocin được qua
vasopressin (V1a, V 1b và V2 ) cũng như trung gian thụ thể ở màng tế bào.18,19 Các
các thụ thể oxytocin nhưng không ghi nhận nghiên cứu cũng tìm thấy nồng độ oxytocin
có các biến chứng nguy hiểm liên quan đến tăng ở phụ nữ với đau bụng kinh, dẫn đến
thai phụ cho đến nay. Về lý thuyết, đối kháng cơn co tử cung ngày càng tăng, gây thiếu máu
oxytocin trong mô thụ thể oxytocin có thể ức cục bộ nội mạc tử cung và đau.20 Steinwall và
chế tiết sữa hoặc ảnh hưởng co tử cung sau cộng sự (2004) 21 đã cho thấy trong nghiên
sinh nhưng ngắn.7 cứu: oxytocin cũng có thể được sản xuất
trong các tế bào niêm mạc tuyến tử cung khi
Các báo cáo thường xuyên nhất điều trị không mang thai. Oxytocin có nguồn gốc nội
tác dụng phụ sự kiện là nhịp tim mẹ nhanh mạc tử cung có thể kích thích hoạt động cơ
(5,5%) có buồn nôn, (11,9%) nhức đầu, tử cung và do đó ảnh hưởng đến vận chuyển
(9,7%), chóng mặt, nóng bừng mặt và ói tinh trùng cũng như trứng và ảnh hưởng sự
mửa, lo âu (1,1%) và run (1,4%).9 làm tổ. Sự ức chế của các thụ thể oxytocin
làm giảm tác động co bóp tử cung ở những
Tác động của của atosiban lên thai nhi phụ nữ không mang thai.22 Dùng atosiban để
giảm co cơ tử cung giúp góp phần tăng tỷ lệ
Năm 1998, FDA chưa chấp nhận atosiban vì
thành công trong thụ tinh trong ống nghiệm.
dựa trên kết quả nghiên cứu của Romeo R và
Liều thường được dùng: liều ban đầu 6,75
cộng sự ghi nhận trong nghiên cứu so sánh mg dùng trước chuyển phôi 30 phút. Kế đó
atosiban với nhóm chứng dùng giả dược tỷ lệ truyền tĩnh mạch 18 mg trong một giờ. Sau
tử vong chu sinh trong nhóm dùng atosiban chuyển phôi duy trì liều 6 mg một giờ và duy
cao hơn. Nhưng phân tích sâu hơn sau đó trì trong 2 giờ. Tổng liều khoảng 37,5 mg.11
từ nghiên cứu này ghi nhận có bất cân xứng Giảm cơn co tử cung với chất kháng thụ
trong phân nhóm tuổi thai, nhóm tuổi thai thể oxytocin – atosiban đã và đang ứng dụng
với nhóm dùng atosiban có tuổi thai
- THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 15, Số 2, Tháng 05 – 2015
Oxytocin receptor blockade: a new principle in the and ritodrine in the treatment of preterm labor: a
treatment of preterm labor? Am J Perinatol 1989 ; multicenter effectiveness and safety study. Am J
6 (2): 196 -9.
Obstet Gynecol 2000 ; 182 (5): 1191 -9
3. Cabrol D, Gillet JY, Madelenat P. Treatment of
preterm labor with the oxytocin antagonist atosiban: 11. Ozlem Moraloglu, Esra Tonguc, Turgut Var, Tugba
a double-blind, randomized, controlled comparison Zeyrek, Sertac Batıoglu. Treatment with oxytocin
with salbutamol. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol antagonists before embryo transfer may increase
2001 ; 98 (2): 177 -85
implantation rates after IVF . Reproductive
4. Ervin MG. Perinatal fluid and electrolyte regulation:
BioMedicine Online (2010) 21, 338– 343
role of arginine vasopressin. Semin Perinatol 1988
; 12 (2): 134 -42 . 12. Papatsonis D, Flenady V, Cole S, Liley H. Oxytocin
5. Goodwin TM, Paul R, Silver H, et al. The effect of receptor antagonists for inhibiting preterm labour.
the oxytocin antagonist atosiban on preterm uterine Cochrane Database Syst Rev 2005 ;(3):CD004452
activity in the human. Am J Obstet Gynecol 1994 ;
170 (2): 474 -8 13. Romero R, Sibai BM, Sanchez-Ramos L, et al.
6. Goodwin TM, Valenzuela GJ, Silver H, Creasy An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the
G. Dose ranging study of the oxytocin antagonist treatment of preterm labor: a randomized, double-
atosiban in the treatment of preterm labor. Atosiban blind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue.
Study Group. Obstet Gynecol 1996 ; 88 (3): 331 -6
Am J Obstet Gynecol 2000 ; 182 (5): 1173 -83
7. Lamont RF, Greenfi eld P. Anti-oxytocic tocolytic
agents. In: Sturdee D, Olah K, Purdie D, Keane 14. Royal College of Obstetricians and Gynecologist.
D, editors, The yearbook of obstetrics and Tocolytic drugs for woman in preterm labour.
gynaecology. London: RCOG Press; 2002 . p. 130
Clinical guideline No1 (B) October 2002.
-40
8. Marsal K, Fisk NM, Calder AA. The oxytocin 15. Valenzuela GJ, Sanchez-Ramos L, Romero R, et
antagonist atosiban versus the beta-agonist al. Maintenance treatment of preterm labor with the
terbutaline in the treatment of preterm labor. A oxytocin antagonist atosiban. The Atosiban PTL-
randomized, double-blind, controlled study. Acta
098 Study Group. Am J Obstet Gynecol 2000 ; 182
Obstet Gynecol Scand 2001 ; 80 (5): 413 -22
(5): 1184 -90.
9. Moutquin JM, Cabrol D, Fisk NM. Effectiveness
and safety of the oxytocin antagonist atosiban 16. Bossmar T, Akerlund M, Fantoni G, Szamatowicz
versus beta-adrenergic agonists in the treatment J, Melin P, Maggi M. Receptors for and myometrial
of preterm labour. The Worldwide Atosiban versus
Beta-agonists Study Group. Br J Obstet Gynaecol responses to oxytocin and vasopressin in preterm
2001 ; 108 (2): 133 -42 and term human pregnancy: effects of the oxytocin
10. Moutquin JM, Sherman D, Cohen H, et al. Double- antagonist atosiban. Am J Obstet Gynecol. 1994
blind, randomized, controlled trial of atosiban Dec;171(6):1634-42.
52
nguon tai.lieu . vn